【佳學(xué)基因檢測】用Trp53 半合子小鼠模擬基因檢測指導(dǎo)下的新藥物：病理學(xué)家需要考慮的要點

基因檢測—實操性

數(shù)據(jù)分析《腫瘤治療效果與基因檢測結(jié)果的相關(guān)性》，了解到《Toxicol Pathol》在 2002 Jan-Feb;30(1):147-56發(fā)表了一篇題目為《藥物開發(fā)中的 Trp53 半合子小鼠：病理學(xué)家需要考慮的要點》腫瘤靶向藥物治療基因檢測臨床研究文章。該研究由Eugenia Floyd, Peter Mann, Gerald Long, Ricardo Ochoa等完成。促進了腫瘤的正確治療與個性化用藥的發(fā)展，進一步強調(diào)了基因信息檢測與分析的重要性?；驒z測得到基因型后，用具有同樣基因型的動物來模擬新藥開發(fā)過程，更加直觀地說明了基因檢測、找創(chuàng)新藥物的出發(fā)點和可行性。

腫瘤靶向藥物及正確治療臨床研究內(nèi)容關(guān)鍵詞：

基因突變,基因型模擬,疾病機理研究，新藥物開發(fā),病理學(xué),基因檢測

腫瘤靶向治療基因檢測臨床應(yīng)用結(jié)果

ILSI-HESI 支持基因檢測與創(chuàng)新藥物研究聯(lián)盟來評估替代模型TrpS3+/- 小鼠。用于藥物的短期致癌性試驗。 ILSI 評估的產(chǎn)品包括對方案設(shè)計和分析解釋、自發(fā)性腫瘤發(fā)生率、常見增殖性病變的診斷標準以及已知人類和/或嚙齒動物致癌物和非致癌物的藥劑分析結(jié)果的指導(dǎo)。根據(jù) ILSI 評估，此模型的推薦方案要素包括：26 周研究持續(xù)時間、組 > 或 = 15/性別/劑量、陽性對照組（苯或?qū)追樱?、陰性對照組和 3 個劑量組，在 MTD 或 MFD 設(shè)置的高劑量，常規(guī)的生命評估，以及對組織進行顯微鏡評估的完整尸檢。先進的統(tǒng)計分析是趨勢檢驗或成對比較，無需對生存進行調(diào)整。為了使測定有效，陽性對照組必須證明有效，并且必須在兩性中達到 MTD 或 MFD。陰性反應(yīng)的標準包括有效的測定、常見腫瘤沒有統(tǒng)計學(xué)上的增加、罕見腫瘤的生物學(xué)上沒有顯著的數(shù)值增加，以及沒有高于歷史對照的腫瘤發(fā)病率。陽性反應(yīng)可以包括常見腫瘤發(fā)病率的統(tǒng)計學(xué)顯著增加或罕見腫瘤的數(shù)值增加，這可能沒有統(tǒng)計學(xué)意義。在任何一種情況下，發(fā)病率都應(yīng)明顯高于歷史控制值。具有腫瘤反應(yīng)的組織中出現(xiàn)劑量反應(yīng)或發(fā)生增生的證據(jù)可以支持將測定解釋為陽性。 Trp53+/- 小鼠中兩種賊常見的自發(fā)性腫瘤 (> 1 %) 是惡性胸腺淋巴瘤和皮下肉瘤。使用植入式電子應(yīng)答器會增加肉瘤的發(fā)病率。重要的罕見自發(fā)性腫瘤（發(fā)病率 < 或 = 1%）是骨肉瘤和肺腺瘤。據(jù)報道，許多其他腫瘤類型在 Trp53+/- 小鼠中偶爾發(fā)生。該模型的診斷挑戰(zhàn)包括區(qū)分淋巴瘤和非典型胸腺增生以及識別皮下肉瘤的可變組織病理學(xué)。在報告的生物測定中，Trp53+/- 小鼠對遺傳毒性致癌物呈陽性反應(yīng)，對非遺傳毒性嚙齒動物致癌物呈陰性反應(yīng)，對非致癌物呈陰性反應(yīng)，表明與 2 年小鼠測定不同，這種短期測定并不過分敏感。積極的反應(yīng)通常會導(dǎo)致自發(fā)發(fā)生的腫瘤增加。為了成功使用該模型，病理學(xué)家必須了解 Trp53 腫瘤抑制基因的生物學(xué)特性以及短期生物測定的方案設(shè)計和數(shù)據(jù)解釋原則。他們還必須了解 Trp53+/- 小鼠對測試藥物的歷史反應(yīng)模式，并能夠在該模型中正確診斷腫瘤。使用 Trp53+/- 小鼠給制藥行業(yè)帶來了一些挑戰(zhàn)，其中之一是管理由于缺乏關(guān)于短期致癌性檢測的一些可能結(jié)果的監(jiān)管決策的先例而造成的不確定性。