【佳學基因檢測】透明細胞肉瘤靶向治療相關基因檢測研究進展

透明細胞肉瘤（Clear Cell Sarcoma)又叫做透明細胞肉瘤，是一種極為罕見的軟組織肉瘤亞型,好發(fā)于青少年和年輕成人下肢。該腫瘤特征性表達EWSR1::ATF1融合基因。盡管接受擴大切除,約半數患者發(fā)生遠處轉移,5年和10年總生存率僅為50%和38%。傳統(tǒng)化療和放療效果有限。因此,探索新型有效抗腫瘤藥物迫在眉睫。

腫瘤基因解碼通過高通量藥物篩選發(fā)現FDA已批準的泛HDAC抑制劑沃利那司可能是透明細胞肉瘤的有效治療藥物。有趣的是,腫瘤靶向藥物基因檢測研究發(fā)現沃利那司可抑制EWSR1::ATF1的表達。事實上,之前研究顯示其他HDAC抑制劑也可抑制透明細胞肉瘤等肉瘤中的融合基因表達,但機制不明。闡明抑制機制有助于開發(fā)融合基因靶向治療。因此,腫瘤正確治療基因解碼著眼探究透明細胞肉瘤中表觀遺傳學和轉錄機制調控融合基因表達。此外,靶向藥物基因檢測還發(fā)現了另一種藥物可增強EWSR1::ATF1的抑制。

鑒于透明細胞肉瘤極為罕見,開發(fā)新藥具有一定的困難。大規(guī)模基因檢測顯示該腫瘤可用靶點較少。腫瘤的基因解碼發(fā)現HDAC抑制劑可直接抑制疾病特異性融合基因或其信號,這是克服該腫瘤的可能方法。與預期相符,腫瘤靶向藥物基因檢測發(fā)現HDAC抑制劑治療可降低透明細胞肉瘤細胞中EWSR1::ATF1的表達,并著眼闡明下調機制,以促進融合基因靶向治療的開發(fā)。

腫瘤基因解碼證實HDAC抑制劑治療導致EWSR1::ATF1啟動子區(qū)域組蛋白脫乙酰和轉錄因子結合降低。有研究顯示HDAC抑制劑通過H4多聚乙酰化改變BRD4的結合靶點,上調BRD4結合位點的轉錄。同樣,腫瘤基因檢測觀察到HDAC抑制劑處理后BRD4與EWSR1::ATF1啟動子區(qū)域的結合降低。這表明類似的BRD4重定位機制參與HDAC抑制劑所致基因表達下調。

腫瘤基因靶向藥物基因解碼還發(fā)現轉錄因子SOX10直接調控EWSR1::ATF1,這次發(fā)現調控肉瘤融合基因表達的轉錄因子。腫瘤靶向藥物基因檢測證實SOX10敲低抑制腫瘤增殖,提示其在該腫瘤生物學中的關鍵作用。鑒于上述結果,腫瘤靶向藥物基因檢測及正確治療探索了包括HDAC抑制劑的聯合治療來降低EWSR1::ATF1。發(fā)現HDAC抑制劑降低BRD4與EWSR1::ATF1啟動子結合,而BRD4抑制劑可增強基因抑制。這支持HDAC抑制劑和BRD4抑制劑聯合治療的協(xié)同作用。

總之,腫瘤靶向藥物基因解碼基因檢測證實沃利那司可能是透明細胞肉瘤有效藥物,并揭示其下調EWSR1::ATF1的表觀遺傳學和轉錄機制,新穎發(fā)現了調控該融合基因表達的轉錄因子,并發(fā)現可協(xié)同增強融合基因抑制的聯合治療。腫瘤基因解碼的研究為開發(fā)肉瘤融合基因靶向治療提供了藍圖,為透明細胞肉瘤治療帶來新曙光。