【佳學(xué)基因檢測(cè)】1p36 缺失綜合征基因解碼基因檢測(cè)

【佳學(xué)基因檢測(cè)】1p36 缺失綜合征基因解碼基因檢測(cè)

 

摘要

臨床特征

1p36缺失綜合征有典型的顱面部特征，包括平的眉毛、深眼窩、面中部的后縮、鼻嵴凹陷、長(zhǎng)人中、尖下顎、晚閉合的前囟（77%）、細(xì)發(fā)絲（65%）、內(nèi)眥贅皮（50%），以及后轉(zhuǎn)、低位和異常的耳朵。其它表現(xiàn)的特征包括短指/先天性指屈曲和短足。100%個(gè)體可見不同程度的發(fā)育遲緩/智力障礙，95%個(gè)體有張力減退。癲癇發(fā)作發(fā)生在44%-58% 患者中。其它還包括腦結(jié)構(gòu)異常(88%）、先天性心臟缺陷（71%）、眼/視力問題（52%）、聽力缺損（47%）、骨骼異常（41%）、外生殖器異常（25%）和腎功能異常（22%）。
診斷/實(shí)驗(yàn)室檢查 根據(jù)臨床表現(xiàn)可以提示1p36 缺失綜合征，而確診基于1號(hào) (1p36)染色體短臂最遠(yuǎn)端條帶（1p36）的缺失。傳統(tǒng)的G顯帶 細(xì)胞遺傳學(xué)染色體核型分析, FISH，或  (CMA) 染色體芯片（CMA）都可以檢測(cè)缺失；有些復(fù)雜性的缺失只能被CMA檢測(cè)到。

1p36缺失綜合征確診斷后的治療

對(duì)癥處理：采用康復(fù)訓(xùn)練方式培養(yǎng)講話/交流技巧、手語的使用、運(yùn)動(dòng)發(fā)育、認(rèn)知和社會(huì)技能等方面的問題；嬰兒痙攣可使用ACTH；使用常規(guī)抗癲癇藥物的處理有癲癇表現(xiàn)的患者；特殊的喂養(yǎng)技術(shù)和/或設(shè)備(包括胃造口)來處理喂養(yǎng)困難；非梗阻性心肌病的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療；眼/視力問題、骨骼異常、聽力缺損、甲狀腺功能減退 和腎功能異常的標(biāo)準(zhǔn)化處理。

監(jiān)測(cè)：隨著時(shí)間和需求的變化，系統(tǒng)性的隨訪來調(diào)整康復(fù)/教育和醫(yī)療處理。
 

1p36缺失綜合征遺傳咨詢

1p36 缺失綜合征是由于幾種不同機(jī)制引起的1p36區(qū)域的缺失造成。大約52%的1p36缺失綜合征有1p36染色體末端新發(fā)缺失，大約29%有中間段缺失，大 約12%有更復(fù)雜的染色體重排（包括一個(gè)以上的1p36缺失段，或者缺失和重復(fù)同時(shí)存在），7%有衍生1號(hào)染色體（1p末端著絲粒區(qū)域被其它染色體末端替 換而來））。根據(jù)缺失的起源機(jī)制可以判定家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)。已經(jīng)生育過1q36缺失綜合征小孩的家庭，或夫妻雙方中有一方已知是1p36相關(guān)染色體重排攜帶者的，可行產(chǎn)前檢查。
 

診斷

1p36缺失綜合征臨床診斷

特殊面容、肌張力低下、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯和語言能力低下或無語言能力等提示1p36缺失綜合征；確診則依賴1號(hào)染色體短臂最遠(yuǎn)端（1p36）的缺失。

典型面容 作為一個(gè)標(biāo)志性的表型[Battaglia 2005] (see Figure 1)，一直以來1p36缺失綜合征獨(dú)特的面部特征都較容易被辨認(rèn)。面部特征包括平的眉毛、深眼窩、面中部的后縮、鼻嵴凹陷，長(zhǎng)人中和尖下顎。其它顱面部特征有小頭、短頭、內(nèi)眥贅皮、大（出生時(shí)>3cm） 和 晚閉合的前囟，和后轉(zhuǎn)、低位和異常的耳朵。

發(fā)育遲緩/和智力障礙 在所有個(gè)體身上都不同程度的出現(xiàn)。95%會(huì)有全身性的肌張力低下。
 

1p36缺失綜合征檢測(cè)

細(xì)胞遺傳學(xué)分析 有單體性1p36個(gè)體已發(fā)現(xiàn)的染色體重排分四類，見表 1 :

• 明顯的“單純”末端缺失
• 中間段缺失
• 更多復(fù)雜的重排，包括一個(gè)以上的缺失，或缺失加二倍重復(fù)、三倍重復(fù)、插入或/和倒位。
• 不平衡易位形成的衍生1號(hào)染色體

注：（1）1p36缺失沒有斷裂熱點(diǎn)，缺失片段大小也不固定。（2）要確定細(xì)胞遺傳學(xué)水平可見的缺失是否是真的末端缺失還是更復(fù)雜的重排，要通過專門的分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)來完成。(見分子遺傳學(xué)檢測(cè)部分)

表1.

1p36缺失綜合癥患者可見的染色體異常：

	染色體異常
	末端缺失	中間段缺失	復(fù)雜重排  1	衍生染色體 2
染色體簡(jiǎn)圖
1p36缺失綜合征比例	52%	29%	12%	7%

1.    更多復(fù)雜的重排包括一個(gè)以上的缺失或重復(fù)缺失，或缺失加二倍重復(fù)、三倍重復(fù)、插入或/和倒位。
2.    1p末端著絲粒區(qū)域被其他的染色體末端替代

分子遺傳學(xué)檢測(cè)

導(dǎo)致1p36缺失綜合征先進(jìn)已知的原因是在1p36關(guān)鍵區(qū)域的基因缺失。佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)位于1p36關(guān)鍵區(qū)域的RERE基因新發(fā)突變的患者表型與1p36缺失患者表型有部分重疊，包括低肌張力、癲癇、行為問題、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常、 眼部異常、先天性心臟病、以及泌尿生殖系統(tǒng)異常。
 

臨床檢查

表二.

用于檢測(cè)1p36缺失綜合征細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的總結(jié)

檢測(cè)方法  1	能檢測(cè)到的突變大小	不同方法發(fā)現(xiàn)異常的幾率  2
細(xì)胞遺傳學(xué)分析  3	1p36>5-Mb缺失 4	~25%
FISH 5	1p36>100-kb 缺失 4	>95%
染色體微陣列CMA 6, 7進(jìn)行缺失/重復(fù)分析		>95%

Mb = 10E6 DNA 堿基對(duì); kb = 10 E3 DNA 堿基對(duì)

1. 不推薦用MLPA來檢測(cè)這么大的缺失
2. 檢測(cè)方法檢測(cè)已知的突變基因的能力
3. 傳統(tǒng)的G顯帶染色體研究（常規(guī)和高分辨）
4. 大于5Mb的缺失和小于5Mb的缺失發(fā)生頻率接近
5. FISH至少使用兩個(gè)亞端粒區(qū)域的探針(Vysis 1p subtel探針, Vysis p58 探針; D1Z2 Oncor 探針 or CEB108/T7)可以識(shí)別親本的重排和檢測(cè)末端、中間段缺失和衍生染色體。
6. 各種不依賴針對(duì)編碼外顯子和兩側(cè)內(nèi)含子引物的檢測(cè)方法：包括定量PCR、長(zhǎng)片段PCR、MLPA和包含該基因/染色體片段的CMA。
7. 末端缺失、中間段缺失、復(fù)雜重排和衍生染色體有可能被CMA檢測(cè)到。

檢測(cè)策略

確診先證者診斷的策略： 疑似1p36缺失綜合征的合適的檢測(cè)如下：

• 傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)研究檢測(cè)大片段（ >5Mb）的缺失和更復(fù)雜細(xì)胞遺傳學(xué)重排（不平衡染色體易位）
• FISH至少使用兩個(gè)亞端粒區(qū)域的探針(Vysis 1p subtel探針, Vysis p58 探針; D1Z2 Oncor probe 探針 or CEB108/T7)來檢測(cè)不平衡易位，和識(shí)別父母的染色體重排。
• CMA用來分析缺失/重復(fù)的更小片段（<5Mb）或中間段缺失或復(fù)雜重排

注： （1）亞端粒FISH需要根據(jù)兩個(gè)探針信號(hào)的存在/缺失來進(jìn)行判斷；因此，F(xiàn)ISH（a）不能檢測(cè)更靠近著絲粒的中間段缺失；（b）不能區(qū)分“真正”的末 端缺失和更復(fù)雜的重排；或（c）不能明確缺失的范圍。而CMA在這三個(gè)方面都有潛力。（2）不推薦MLPA（一種缺失/重復(fù)的分析的技術(shù)）來檢測(cè)這么大的 缺失。

有1p36缺失風(fēng)險(xiǎn)的妊娠的產(chǎn)前診斷和胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD），需要在確診了先證者為1p36缺失綜合征和/或已知父母是相關(guān)平衡易位攜帶者的前提下進(jìn)行。
 

臨床特點(diǎn)

臨床描述

1p36缺失綜合征的主要臨床表現(xiàn)相關(guān)的頻率，見表3。

表3.

1p36缺失綜合征的主要臨床表現(xiàn)頻率

臨床表現(xiàn)	頻率
特殊面容 (見臨床診斷) 智力障礙 語言能力缺如或低下 肌張力低 先天性指短并屈曲 短足 腦異常	>75%
先天性心臟缺陷 眼/視力問題（包括視覺注意力不集中） 癲癇	50%-75%
骨骼異常 感覺神經(jīng)性耳聾 胃腸道異常 外生殖器異常 行為障礙	25%-50%
非梗阻性心肌病 腎畸形 肛門畸形 甲狀腺功能減退	<25%

 

智力障礙。 發(fā)育遲緩和智力障礙是該綜合征的標(biāo)志性特征。Battaglia et al [2008] 發(fā)現(xiàn)25%的個(gè)體2歲到7歲開始可以獨(dú)自行走，寬基步態(tài)。約90%個(gè)體有嚴(yán)重的智力障礙，而10%的有輕微到中度的認(rèn)知障礙。75%沒有表達(dá)性語言，僅限 于幾個(gè)獨(dú)立的字，或僅能用一句話的領(lǐng)先個(gè)字聯(lián)系句子其余部分。理解能力僅限于特定的上下文。溝通的試圖在早期會(huì)有限，但慢慢地會(huì)改進(jìn)，手語能力也會(huì)改善。

行為障礙，占50%，包括社交能力差、易怒、自殘（咬手和手腕）、刻板行為，和相對(duì)少見的多食。

中 樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，占88%的患者，主要包括側(cè)腦室和蛛網(wǎng)膜下腔的擴(kuò)張、皮質(zhì)萎縮、彌漫性腦萎縮；和發(fā)育不全，薄，以及有效或部分胼胝體的缺失。其它報(bào)道的 異常有髓鞘的形成延遲、白質(zhì)區(qū)多灶性高密度區(qū)、腦室周圍結(jié)節(jié)狀異位和多小腦回。

癲癇 占患者44—58% 。發(fā)病年齡從4天到2歲8個(gè)月。新穎發(fā)作是全身性（強(qiáng)直、強(qiáng)直陣攣、陣攣、肌陣攣）或局部發(fā)作（簡(jiǎn)單或復(fù)雜性）。幾乎20%患有該癥的嬰兒痙攣 癥與腦電圖高度節(jié)律紊亂有關(guān)。嬰兒痙攣可能提示癲癇發(fā)作類型或者隨著其它類型的癲癇發(fā)作。標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療能控制住大部分類型。然而，在的一系列人中，近三分之一出現(xiàn)了耐藥性癲癇。

值得注意的是，一些兒童也會(huì)發(fā)生癲癇窒息；有暴發(fā)-抑制的早期嬰兒癲癇腦?。∣htahara syndrome，大田原綜合征）也在一個(gè)個(gè)體被報(bào)道過。

各種的腦電圖異常幾乎存在在所有患者中。

喂養(yǎng)困難 可能是由于肌張力低下和/或口腔面裂吸允困難，不協(xié)調(diào)的吞咽及其引起的誤吸，和/或胃食管反流和嘔吐。研究表明72%的患者會(huì)出現(xiàn)輕度到重度口咽的吞咽困難。

先天性心臟缺陷 占該病個(gè)體的43-71%。報(bào)道的結(jié)構(gòu)性心臟缺陷（按頻率排列）有房、室間隔缺損、心臟瓣膜異常、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、法洛四聯(lián)癥、主動(dòng)脈狹窄、右心室漏斗部狹窄和Ebstein異常[Heilstedt et al 2003b, Battaglia et al 2008]。27%在嬰兒期和兒童期有心肌病史。心肌病有23%為非梗阻性型，并在后期會(huì)有好轉(zhuǎn)[Battaglia et al 2008]。

眼科異常。 斜視、眼顫、屈光不正和視覺注意力不集中是常見的癥狀[Heilstedt et al 2003b, Battaglia et al 2008]。偶爾出現(xiàn)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜白化病和視神經(jīng)缺損畸形[Battaglia et al 2008]。

骨骼異常占40%，包括骨齡延遲、脊柱側(cè)彎、肋骨異常和下肢不對(duì)稱[Battaglia et al 2008]。

聽力缺損， 主要是感覺神經(jīng)型耳聾，占患者47%-82% [Heilstedt et al 2003b, Battaglia et al 2008]。

泌尿生殖系統(tǒng)畸形 占患者22%，包括單側(cè)腎盂上極積水、異位腎伴右腎囊腫，和單側(cè)腎盂擴(kuò)張[Battaglia et al 2008]。

少數(shù)男性患者中可見尿道下裂、隱睪、和小陰莖[Battaglia et al 2008]。

女性患者中存在小陰唇和陰蒂小，大陰唇肥大和子宮發(fā)育不全[Battaglia et al 2008]。

在檢測(cè)了TSH和T4的水平的患者中，甲狀腺功能減退在不同年齡的患者中占15-20%[Heilstedt et al 2003b, Battaglia et al 2008]。

其他。其它被報(bào)道過的異常表現(xiàn)：

• 毛細(xì)血管擴(kuò)張性皮膚病變和色素沉著斑[Keppler-Noreuil et al 1995]
• 多指畸形[Keppler-Noreuil et al 1995]
• 先天性椎管狹窄[Reish et al 1995]
• 先天性纖維型不相稱性肌病[Okamoto et al 2002]
• 頸部背側(cè)皮冗余[Wang & Chen 2004]
• 腸旋轉(zhuǎn)不良、環(huán)狀胰和異常排列的胰膽管[Minami et al 2005, Kawashima et al 2011]
• 脂肪肝[Haimi et al 2011]
• 肥厚型幽門狹窄
• 肛門前置或閉鎖、鉤狀或雙葉膽囊和小脾臟[Battaglia et al 2008]
• 神經(jīng)母細(xì)胞瘤（3例）[Laureys et al 1990, Biegel et al 1993, Anderson et al 2001]
• 尋常天皰瘡（1例）[Halpern et al 2006]

遺傳-表型相關(guān)性

為了研究1p36缺失綜合征的表型變異性，研究人員一直在探索缺失片段大小和臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。

Wu et al [1999]和Heilstedt et al [2003b]提出該病遺傳-表型的有效相關(guān)性，確定了某些特征的關(guān)鍵區(qū)域，并認(rèn)為1p36缺失綜合征是一個(gè)連續(xù)性基因缺失綜合征。然而Gajecka et al [2007] 在一個(gè)大的患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)缺失片段大小和觀察到的臨床特征沒有相關(guān)性，即使是小片段缺失（<3Mb）的患者也會(huì)有多數(shù)常見癥狀。

Redon et al [2005]提出一個(gè)假說，認(rèn)為1p36缺失綜合征的相關(guān)特性可能是有位置效應(yīng)，而不是連續(xù)性基因缺失綜合征。

1p36缺失綜合征發(fā)病率

1p36 缺失綜合征患病率估計(jì)在1/10000到1/5000次分娩，女：男的比例2：1 [Shapira et al 1997, Slavotinek et al 1999, Heilstedt et al 2003a, Battaglia et al 2008]。
 

遺傳相關(guān)（等位基因）疾病

除了在GeneReview 中討論過的表型，沒有與1p36關(guān)鍵區(qū)拷貝數(shù)變異有關(guān)的其它已知表型
 

1p36缺失綜合征鑒別診斷

臨床表型和1p36缺失綜合征的整套面部表型具有該病的代表性。然而，因?yàn)楹拖铝屑膊∮邢嗨频谋硇停行﹤€(gè)體可能被誤診：

• 瑞特（Rett）綜合征是 一種X連鎖顯性遺傳病，其特點(diǎn)有正常出生并在出生后頭6-18個(gè)月看起來精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，隨后在短期內(nèi)語言能力和運(yùn)動(dòng)技能迅速發(fā)育倒退。該病的標(biāo)志是手 的刻板運(yùn)動(dòng)和手的失用。自閉癥樣的特征、突發(fā)的恐慌樣表現(xiàn)、夜間磨牙癥、陣發(fā)性呼吸暫停和/或過度換氣、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和運(yùn)動(dòng)不能、震顫、后天的小頭畸形也 可發(fā)生。疾病會(huì)變得相對(duì)穩(wěn)定， 但張力失調(diào)和手足畸形隨著年齡變得更嚴(yán)重。在Rett綜合征女性患者中癲癇發(fā)作占50%；全身性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作和局部復(fù)雜發(fā)作最常見。突發(fā)不明原因死 亡的發(fā)生率增加。核型46，XY的男性可能因嚴(yán)重的新生兒腦病在周歲前死亡。該病的診斷基于典型綜合征表現(xiàn)建立的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和/或MECP2的分子檢 測(cè)。
• 天使（Angelman）綜合征（簡(jiǎn)稱AS）主 要特征是嚴(yán)重的發(fā)育遲緩/智力障礙、嚴(yán)重的語言障礙、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和/或四肢顫抖、以及獨(dú)特的不合時(shí)宜快樂的態(tài)度（大笑、微笑和易興奮）。小頭畸形和癲癇 比較常見。診斷由臨床特征和分子遺傳學(xué)檢測(cè)和/或細(xì)胞遺傳學(xué)分析相結(jié)合來進(jìn)行。已制定了共識(shí)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。在78%的患者的15q11.2-q13染色 體區(qū)域內(nèi)可以檢測(cè)到父母有別的DNA甲基化印記的異常，病因包括缺失、單親二倍體和印跡缺陷；少于1%的個(gè)體有可見的細(xì)胞遺傳學(xué)重排（易位或倒位）。另外 有11%個(gè)體UBE3A基因序列分析可檢測(cè)出突變。因此，大約90%個(gè)體能通過分子遺傳學(xué)檢測(cè)（甲基化分析和 UBE3A 基因測(cè)序），剩下10%僅有典型的表型特征的個(gè)體目前遺傳致病機(jī)理未知，因而無法完成診斷性檢測(cè)。
• 普拉德•威利（Prader-Willi）綜合征（簡(jiǎn)稱PWS）的 特點(diǎn)是嚴(yán)重的肌無力和嬰兒早期的喂養(yǎng)困難，在嬰兒后期或兒童早期過度飲食逐步發(fā)展成病態(tài)的肥胖癥（除非在外部控制情況下）。所有患者都有不同程度的認(rèn)知障 礙、運(yùn)動(dòng)和語言能力發(fā)育遲緩。特征性的行為表型常見的有暴躁、固執(zhí)、行為僵化、偷竊、撒謊、操縱他人行為和強(qiáng)迫癥。在男性和女性中，都存在性腺功能減退 癥，表現(xiàn)為生殖器發(fā)育不全、第二性征的發(fā)育不完善和多數(shù)個(gè)體的不孕不育。伴隨手小腳小的身材矮小、面部特征性表型、斜視和脊柱側(cè)彎常見。非胰島素依賴型糖 尿病常在肥胖個(gè)體可見。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)已制定，但診斷的主要依據(jù)是15號(hào)染色體Prader-Willi關(guān)鍵區(qū)域特殊印記 (PWCR)的DNA的父母有別的甲基化檢測(cè)。多于99%患者檢測(cè)出該關(guān)鍵區(qū)域僅有母系遺傳（不存在父源性區(qū)）。甲基化檢測(cè)對(duì)于所有PWS個(gè)體的確診都很 重要，尤其是對(duì)表型不典型或年齡太小、臨床表型還未能充分表現(xiàn)，難以根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷的患者。
• Smith-Magenis綜合征（簡(jiǎn)稱SMS）有 獨(dú)特的面容、發(fā)育遲緩、認(rèn)知障礙和行為異常。面部特征為寬方臉、短頭畸形、凸額、一字眉、輕度眼角上翹、眼窩深陷、寬鼻梁、面中部的后縮（以前稱為面中部 發(fā)育不良）、比較塌陷、短且鼻尖飽滿的鼻子、嬰兒期小下頜隨后隨著年齡變?yōu)橄骂M前凸和上唇肉外翻的獨(dú)特嘴型。SMS具有廣泛的認(rèn)知和適應(yīng)能力的表型變化， 大多數(shù)個(gè)體有輕度到中度智力障礙。行為表型有嚴(yán)重的睡眠障礙、刻板性運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)環(huán)境能力差和自殘行為。嬰兒期喂養(yǎng)困難、發(fā)育停滯、肌張力減退、反射減弱、 長(zhǎng)時(shí)間的打盹、需喚醒喂食和嚴(yán)重的嗜睡。SMS通過17p11.2中間段缺失或RAI1基因分子遺傳檢測(cè)確診。常規(guī)G顯帶分析（550條帶或更高的分辨 率）能檢測(cè)到可見的17p11.2中間段缺失。RAI1的突變和缺失是SMS現(xiàn)在已知的先進(jìn)原因。FISH或aCGH檢測(cè)是陰性的個(gè)體，可通過測(cè)序來檢測(cè) 該基因。
• Aicardi綜合征（簡(jiǎn)稱AIS）的 三聯(lián)征：胼胝體發(fā)育不全、獨(dú)特的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜的裂隙和嬰兒痙攣癥。但是，現(xiàn)在廣泛承認(rèn)的是，另外還有幾個(gè)重要的表現(xiàn)也在患病的女童身上常見。神經(jīng)病學(xué)檢查 可發(fā)現(xiàn)小頭畸形、軀干張力減退和四肢肌張力痙攣增高。預(yù)期中有中度到重度發(fā)育遲緩和智力障礙。很多有Aicardi綜合征的女孩在三個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)作，大多 數(shù)一歲前開始癲癇。隨后出現(xiàn)有各種臨床表現(xiàn)的耐藥類型的癲癇。肋椎骨缺陷常見并可在高達(dá)1/3的患者中導(dǎo)致脊柱側(cè)彎。其他癥狀還包括有特征性的特殊面容、 消化困難、手小、血管畸形和皮膚色素異常、腫瘤發(fā)生率增加、7到9歲后生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，性早熟或青春期延遲均可見。壽命變化很大，死亡年齡平均值約8.3 歲，死亡年齡中位數(shù)約為18.5歲。
•  

1p36缺失綜合征管理

> 初步診斷后的評(píng)估

推薦以下評(píng)估手段來確立1p36缺失綜合征個(gè)體的疾病狀況和需求：

• 測(cè)量生長(zhǎng)參數(shù)，并在標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)曲線表上進(jìn)行標(biāo)記 注：1p36缺失綜合征無特制標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)曲線表
• 體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估
• 認(rèn)知、語言、運(yùn)動(dòng)發(fā)育和社交技巧的評(píng)估
• 嬰兒期心臟檢查（聽診、心電圖、超聲心動(dòng)圖）
• 清醒/睡眠動(dòng)態(tài)多重腦電圖檢測(cè)嬰兒痙攣癥的高度節(jié)律失常
• 評(píng)估喂養(yǎng)困難和胃食管反流，并送吞咽問題專家會(huì)診
• 即使無明顯異常，在診斷該病后或嬰兒期，都請(qǐng)眼科會(huì)診
• 骨骼異常體格檢查（脊柱側(cè)彎、下肢不對(duì)稱）；如果有異常，轉(zhuǎn)診矯形外科和物理治療評(píng)估
• 盡早耳鼻咽喉的綜合評(píng)價(jià)和聽力篩查（腦干聽覺誘發(fā)反應(yīng)）以適當(dāng)?shù)母深A(yù)
• 嬰兒期腎功能檢查和腎超聲檢查檢測(cè)腎結(jié)構(gòu)異常
• 定期的甲狀腺功能篩查
• 臨床遺傳咨詢
•  

對(duì)癥處理

智力障礙。個(gè)體化的康復(fù)計(jì)劃中應(yīng)有運(yùn)動(dòng)發(fā)育、認(rèn)知、溝通和社交技能[Battaglia et al 2008]。使用手語提高了溝通技巧，而且并不阻礙語言的發(fā)育。早期干預(yù)和之后的代之以適當(dāng)?shù)膶W(xué)校教育是極其關(guān)鍵的。

癲癇發(fā)作。高于25%的患者有與腦電圖高度節(jié)律失常有關(guān)的嬰兒痙攣癥；痙攣對(duì)ACTH有反應(yīng)。

多數(shù)患者中，如果及早使用了最合適的藥物，所有的癲癇類型都能很好的用標(biāo)準(zhǔn)的抗癲癇藥物控制。

喂養(yǎng)困難。對(duì) 于這些患者，關(guān)注口腔運(yùn)動(dòng)技能的喂養(yǎng)療法是適當(dāng)?shù)摹Ｌ厥獾奈桂B(yǎng)技術(shù)或設(shè)備，比如“Haberman feeder”可用于無腭裂的或未修復(fù)腭裂的低肌張力的嬰兒。吞咽失調(diào)推薦胃導(dǎo)管法。用標(biāo)準(zhǔn)的方式處理胃食管反流。在一個(gè)相關(guān)研究中，有幾個(gè)患者做了胃造 口術(shù)[Heilstedt et al 2003b]。

先天性心臟缺陷通常不復(fù)雜也易于修復(fù)。“非阻塞性”心肌病對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療（速尿、卡托普利、地高辛）有很好的反應(yīng)[Battaglia et al 2008]。

眼科異常用標(biāo)準(zhǔn)化方式處理。已報(bào)道有64%患者視覺注意力不集中。這些患者可采用適當(dāng)?shù)目祻?fù)治療[Bolognini et al 2005, Battaglia et al 2008]。

骨骼畸形（脊柱側(cè)彎、下肢不對(duì)稱）需要個(gè)體化治療。建議及早處理（物理治療和手術(shù)）。

聽力損傷可嘗試使用助聽器。

其他。結(jié)構(gòu)異常（胃腸道，腎）應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)的方式處理。甲狀腺功能減退也應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療。

監(jiān)測(cè)

系統(tǒng)的隨診使得可以根據(jù)患者技能提高或惡化的情況及醫(yī)療需求進(jìn)行康復(fù)和治療方案的調(diào)整[Battaglia et al 2008]。

親屬風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

見遺傳咨詢中的有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

還在調(diào)研階段的治療方法

可通過搜索ClinicalTrials.gov獲取各種疾病表型的臨床試驗(yàn)的信息。注：該疾病可能沒有臨床試驗(yàn)。
 

遺傳咨詢

遺傳咨詢的內(nèi)容是向患者及其家庭提供該病的性質(zhì)、遺傳方式及其可能造成的影響方面的信息，幫助他們做出基于足夠背景知識(shí)，以及符合個(gè)人情況的決定。 接著幾個(gè)段落是涉及遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估， 根據(jù)家族史和遺傳學(xué)檢測(cè)來確定家庭成員的遺傳狀態(tài)。這一段的目的并不是為了解決所有患者可能面臨的個(gè)人、文化或倫理問題，或者企圖替代遺傳學(xué)專業(yè)人員的咨 詢工作。-作者ED

遺傳方式

遺傳或者新發(fā)的染色體異?？蓪?dǎo)致1p36缺失綜合征。

家屬的風(fēng)險(xiǎn)

先證者的父母

• 父母沒有表型但可能是平衡易位的攜帶者（見表 1）。
• 60%新發(fā)的缺失發(fā)生在母源性染色體上。
• 大約1/3患者有衍生的1號(hào)染色體，該染色體由于平衡易位的親本染色體分離異常形成。
• 1p36缺失綜合征個(gè)體的父母應(yīng)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析是否有易位的1p36。不推薦用CMA檢測(cè)平衡易位。
• 如果先證者的缺失看起來是新發(fā)缺失，應(yīng)對(duì)其父母1號(hào)染色體進(jìn)行亞端粒區(qū)分析，以判斷1號(hào)染色體是否存在平衡易位[Heilstedt et al 2003b]。

先證者的同胞

• ?    同胞的風(fēng)險(xiǎn)取決于父母的遺傳狀態(tài)。
• ?    若先證者是新發(fā)的缺失，同胞和普通人群發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)一致。值得一提的是，生殖細(xì)胞嵌合在一個(gè)家系被報(bào)道[Gajecka et al 2010]。
• ?    若父母是平衡易位攜帶者，同胞們1p單體（1p36缺失綜合征）或者1p三體相比普通人群發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)值增高。

先證者的后代。未報(bào)道過1p36缺失綜合征患者生育。

先證者其他家族成員。若父母是染色體重排的攜帶者，他或她的其他家庭成員也有攜帶染色體重排的風(fēng)險(xiǎn)。

攜帶者檢測(cè)

若先證者的父母有一個(gè)是平衡易位的攜帶者，其他有風(fēng)險(xiǎn)的家庭成員可以用發(fā)現(xiàn)他們?nèi)旧w異常的方法進(jìn)行檢測(cè)（染色體分析或亞端粒FISH分析）

遺傳咨詢的相關(guān)問題

具體的咨詢內(nèi)容。1號(hào)染色體短臂（1p）和其他染色體易位的具體經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)值是未知的。

生育規(guī)劃

• 懷孕前是遺傳風(fēng)險(xiǎn)值評(píng)估和產(chǎn)前檢查可行性分析的最佳時(shí)間。
• 給已知有染色體重排、或有這種風(fēng)險(xiǎn)的的年輕成人提供遺傳咨詢（討論后代潛在的風(fēng)險(xiǎn)，以及生育的可能方式，比如PGD和產(chǎn)前診斷等）是適當(dāng)?shù)摹?/li>

產(chǎn)前檢查和胚胎植入前遺傳學(xué)診斷

高風(fēng)險(xiǎn)的妊娠。在已有1p36缺失綜合征患兒，或雙親中有染色體重排的攜帶者的家庭中，可以考慮對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷，或考慮（植入前診斷（pre-implantation diagnosis, PGD）。

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