【佳學基因檢測】女孩大了,沒有月經(jīng),遺傳嗎?如何做基因檢測?
案例介紹:
來自湖南的徐半夏(化名),女,就診時年齡為16歲 ,因為不來月經(jīng),而到佳學基因合作醫(yī)療機構(gòu)就診。經(jīng)醫(yī)生問診,書寫病例如下:患者***,16歲,社會性別"女性",因"原發(fā)性閉經(jīng)"于2020年9月就診本院?;颊咦阍马槷a(chǎn),出生時外生殖器呈女性特征,按女孩撫養(yǎng),智力發(fā)育正常,身高、體重與同齡人相似。13歲時聲音變粗,出現(xiàn)喉結(jié),并有陰毛、腋毛、陰莖生長,無晨勃,無遺精,未予重視及治療。至16歲仍無月經(jīng)初潮,遂就診本院。父母為近親婚姻(表兄妹關(guān)系),有一妹。體格檢查:血壓143/62 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),身高158 cm,體重44.3 kg,體重指數(shù)(BMI)17.40 kg/m2。神清,精神可,女性外貌,可見喉結(jié),聲音較粗,腋毛稀疏,雙側(cè)乳房Tanner分期1期。心肺腹無殊,雙下肢未見異常。外陰可見陰毛,小陰莖,長3.5 cm,直徑2.0 cm。尿道口與陰道口分開,陰道呈7.0 cm盲管,直徑2.0 cm。雙側(cè)腹股溝可捫及睪丸。
基因檢測方法:
1)臨床檢查:血、尿、糞三大常規(guī),肝腎功能,血脂,血清電解質(zhì)及24 h尿電解質(zhì),甲狀腺功能,促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),血、尿皮質(zhì)醇,性激素全套,hCG興奮試驗,心電圖,胸片,骨齡片,腎上腺CT,子宮及雙附件超聲,睪丸超聲,染色體核型分析等。
2)基因檢測:抽取患者徐半夏及其父母外周EDTA抗凝血3 ml,送交佳學基因進行致病基因鑒定基因解碼基因檢測。
3)生物信息學預(yù)測:Mutation Taster(http://www.mutationtaster.org/)用于預(yù)測發(fā)現(xiàn)的新突變是否致病,Clustal Omega(http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/)用于突變位點的保守性分析。
分析結(jié)果:
實驗室檢查:
半夏三大常規(guī)、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇節(jié)律和ACTH均正常。性激素測定結(jié)果及hCG興奮試驗結(jié)果見表1。心電圖、胸片、腎上腺CT未見異常。左手及腕關(guān)節(jié)正側(cè)位片顯示骨齡與實際年齡相符。婦科超聲盆腔內(nèi)未探及明顯子宮卵巢樣回聲?;颊卟G丸超聲顯示雙側(cè)腹股溝區(qū)睪丸樣回聲,右側(cè)腹股溝內(nèi)睪丸大小約35 mm×19 mm×23 mm,左側(cè)腹股溝內(nèi)睪丸大小約38 mm×19 mm×24 mm。染色體核型均為46,XY。
據(jù)臨床檢查結(jié)果,可判斷徐半夏為男性假兩性畸形,但造成男性假兩性畸形的原因多樣,睪酮生成障礙或作用障礙均可造成男性假兩性畸形。根據(jù)性激素檢查結(jié)果,患者呈現(xiàn)高AD、低睪酮的特點,提示AD向睪酮轉(zhuǎn)化障礙可能;徐半夏的睪酮沒有被明顯興奮,睪酮/AD<0.8,進一步提示AD向睪酮轉(zhuǎn)化障礙,即17β-HSD3缺陷癥,故進一步檢測HSD17B3基因以明確診斷。
基因檢測:
因檢測發(fā)現(xiàn)徐半夏的HSD17B3基因第11號外顯子均存在c.852G>A純合突變,導致第284位色氨酸突變成終止密碼子(p.W284X)。父母基因測序結(jié)果顯示亦存在該突變位點,但都為雜合狀態(tài)。
因解碼分析:
utation taster預(yù)測該突變位點為致病性的,因為該突變可以導致蛋白質(zhì)缺失27個氨基酸,同時可能導致無義突變介導的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay,NMD)。多物種比對提示284號色氨酸及羧基端另外26個氨基酸均較保守。
基因檢測及臨床分析結(jié)論:
者徐半夏罹患的為17β-羥類固醇脫氫酶3型缺陷癥。 這是一種罕見病、遺傳病。
17β-羥基類固醇脫氫酶缺陷癥介紹
類17β-羥類固醇脫氫酶3型(17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3, 17β-HSD3)主要在睪丸中表達,利用NADPH作為輔因子催化雄烯二酮(androstenedione,AD)轉(zhuǎn)化為睪酮(testosterone),對于胚胎期男性外生殖器的形成至關(guān)重要。1971年Saez等新穎報道確認17β-HSD3缺陷癥可以引起46,XY性發(fā)育異常疾病(46,XY disorders of sex development),1994年Geissler等新穎確認17β-HSD3缺陷癥的致病基因為HSD17B3。
SD17B3基因位于染色體9q22區(qū),包含11個外顯子。17β-HSD3缺陷癥作為一種常染色體隱性遺傳病,HSD17B3基因的純合突變或復(fù)合雜合突變均可致病。HSD17B3基因突變的46,XX個體表型基本正常。HSD17B3基因突變的46,XY患者的臨床表現(xiàn)取決于17β-HSD3的殘余酶活性,典型表現(xiàn)是一個46,XY個體擁有睪丸、附睪、輸精管、生精管及射精管,外生殖器卻模棱兩可或有效是女性表型,可伴有陰蒂肥大、陰囊融合或陰道盲端。這些患者出生時常常被當做女性撫養(yǎng),到青春期時,血清睪酮可上升至正常范圍低限,導致患者出現(xiàn)進行性的男性化。該病的診斷主要依據(jù)血清上升的AD水平及下降或正常范圍低限的睪酮水平,絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)興奮試驗有助于協(xié)助診斷,hCG興奮后睪酮/AD<0.8高度提示17β-HSD3缺陷癥,基因檢測可進一步明確診斷。本案例報道HSD17B3基因一個新的無義突變導致一對姐妹男性假兩性畸形。
佳學基因檢測科普
胎期男性表型的形成主要依賴于胎兒睪丸分泌的2種激素:米勒氏管抑制激素(mullerian inhibiting hormone)和睪酮,前者介導米勒氏管結(jié)構(gòu)的退化,后者負責男性泌尿生殖道及男性外生殖器的形成。一旦睪酮合成缺陷或作用障礙,將導致男性外生殖器模糊,即男性假兩性畸形。睪酮作用障礙是男性假兩性畸形賊常見的原因,包括雄激素受體基因(androgen receptor,AR)突變導致的雄激素不敏感綜合征及5α-還原酶基因(5α-reductase 2,SRD5A2)突變導致的5α-還原酶缺陷癥。睪酮合成缺陷常是由于腎上腺皮質(zhì)類固醇激素合成過程中的酶缺陷導致膽固醇向雄激素轉(zhuǎn)化障礙,這些酶包括膽固醇側(cè)鏈裂解酶、3β-羥類固醇脫氫酶II型、17α-羥化酶/17,20-裂解酶及17β-HSD3,其中17β-HSD3缺陷癥賊為常見,但其具體發(fā)病率不詳,荷蘭一項研究顯示其新生兒17β-HSD3缺陷癥發(fā)病率為1∶14700,雜合攜帶率為1∶135。17β-HSD3缺陷癥的特征性臨床表現(xiàn)是46,XY個體出生時內(nèi)生殖器為睪丸,外生殖器呈女性表型,故常常被誤認為女性撫養(yǎng),青春期時卻出現(xiàn)進行性男性化,因此該病在兒童期易與有效性雄激素不敏感綜合征(Complete androgen insensitivity syndrome,CAIS)混淆,青春期易與5α-還原酶缺陷癥混淆。一項研究顯示17β-HSD3缺陷癥在疾病早期被誤診為AIS的錯誤率高達67%,因此臨床醫(yī)生需仔細鑒別,必要時可進行基因檢測明確診斷。
女孩呈現(xiàn)現(xiàn)部分男性特征的致病基因鑒定基因解碼
1994年Geissler等]新穎確認17β-HSD3缺陷癥的致病基因為HSD17B3以來,至今已有47個突變被報道,包括錯義/無義突變、剪接突變、復(fù)制突變、插入、刪失突變等,大多數(shù)病例為阿拉伯人、高加索人,中國人在數(shù)據(jù)庫中只有一例,這是因為很多患者產(chǎn)沒有采用基因檢測技術(shù)進行分析的原因。在本例家系中,致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)了一個的純合無義突變(p.W284X, c.852G>A)導致患者徐半夏患17β-HSD3缺陷癥,父母為相應(yīng)的雜合攜帶者,表型正常,有效符合17β-HSD3缺陷癥的遺傳規(guī)律。雖然案例沒有進行功能學驗證,但Mutation taster預(yù)測該位點為致病突變,多物種序列比對亦提示該位點氨基酸較為保守,結(jié)合家系信息、臨床癥狀及該突變的性質(zhì)(無義突變),基因檢測根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學院(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)制定的DNA序列變異理解標準]判定該新突變?yōu)橹虏⊥蛔儭?/p>
多數(shù)被當作女孩撫養(yǎng)的17β-HSD3缺陷癥患者,如果性腺未被摘除,會出現(xiàn)進行性的男性化,因此如果選擇繼續(xù)當女性,建議摘除睪丸,然后進行雌激素替代維持女性性征。如果選擇當男性,除了必要的手術(shù)治療隱睪外,一般不需治療即可在青春期得到充分的男性化發(fā)育。研究顯示,17β-HSD3缺陷癥男性患者成年后用雄激素治療并無額外獲益]。但據(jù)報道17β-HSD3缺陷癥患者的生殖細胞惡變率高達28%,因此DSD管理共識建議對于保留睪丸的患者要密切監(jiān)視其惡變的可能。對于性別的選擇,臨床醫(yī)生需與患者及其家屬進行充分的溝通,必要時對患者進行心理測試評估,尊重患者及其家屬的意愿做出選擇。在本案例中,徐半夏選擇繼續(xù)當女性,因此于2015年2月行腹腔鏡下雙側(cè)性腺摘除術(shù),術(shù)后病理診斷:"雙側(cè)睪丸組織伴間質(zhì)細胞增生" 。患者手術(shù)結(jié)束后便開始予以雌激素替代治療,女性性征發(fā)育良好,至2015年10月復(fù)診時Tanner分期為P4B3。
本文分享一個17β-HSD3缺陷癥家系病例,詳細總結(jié)其臨床特征,并通過基因分析發(fā)現(xiàn)了致病性基因檢測突變突變位點。17β-HSD3缺陷癥較為罕見,容易誤診,需臨床醫(yī)生提高認識,除了臨床表現(xiàn)及生化檢查,可進行基因檢測幫助明確診斷。
(責任編輯:佳學基因)