【佳學基因檢測】Na+/H+交換蛋白（NHEs)組分發(fā)生突變會引起弱精子癥而不育嗎？

導讀：

男性不育在臨床表征是久婚未孕。但實際上卻有各種不同的內在原因?；蚪獯a揭示了不同的基因原因導致精子活動在不同階段不同存面的受損。其中一個原因是精子活化時的鈣通道受損引起弱精子癥、弱精癥。佳學基因在解剖不同的通道蛋白時，揭示精子上的鈉氫通道障礙是部分男性不育的原因。而這種原因只有通過基因解碼才能清晰地顯示出來。
 

Na+/H+交換蛋白(NHEs）的功能是負責Na+和H+的交換。它們是廣泛存在于所有原核生物和真核生物中的膜整合蛋白。NHEs蛋白由SLC9基因家族編碼并具有13種不同的鈉氫交換蛋白亞型，但在精子細胞中僅存在NHE1、NHE5和sNHE三種亞型。其中，sNHE是參與決定生育力的關鍵亞型?；蚪獯a發(fā)現(xiàn)，在小鼠中敲除NHE1和NHE5基因不會導致小鼠不孕，但是sNHE缺失或sNHE破壞小鼠由于精子的活動性和能動性喪失而變得不育。通過提供氯化銨來提高pH值水平可以恢復部分生育能力，但是cAMP類似物可以有效恢復生育能力。此外，sNHE在蛋白質C末端有核苷酸結合域。因此，sNHE亞型是生育所必需的，環(huán)核苷酸可能通過激活sNHE來控制Catsper通道和增加pHi。此外，sNHE有助于維持堿性環(huán)境，使Catsper通道進一步調節(jié)超極化。除了維持精子的pH值動態(tài)平衡外，sNHE還調節(jié)精子成熟度，促進上皮細胞對鹽和水的吸收。sNHE基因突變導致sNHE的結構和功能發(fā)生改變而引起男性不育。因此，靶向sNHE可能是開發(fā)新的避孕方法的一個有希望的策略。與Catsper通道一樣，sNHE位于精子鞭毛的主要部分，這表明Catsper通道可以感知sNHE的pHi變化來調節(jié)Catsper功能。

溶質載體（Solute carriers，SLC），僅次于GPCRs，是脊椎動物中賊大的基因家族之一。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，佳學基因記載了溶質載體蛋白質家族大約450個成員。然而，國際各類數(shù)據(jù)庫對SLC的結構與功能未做深入研究，使得與之相關的基因突變對健康的影響不能采用基因檢測的方法進行檢測和評估。一個典型的例子是SLC9C1亞家族，也稱為sNHE。SLC9C1被懷疑是控制哺乳動物精子細胞內pH（pHi）的Na+/H+交換蛋白。電壓感應（VSD）和環(huán)核苷酸結合域（CNBD）是用于快速電信號的門離子通道。相比之下，被動地重新分配底物的溶質載體（slc）是由它們的底物本身來控制通道的開放。基因解碼研究了精子特異性溶質載體SLC9C1，它具有獨特的三元結構：交換域、VSD和CNBD。電壓鉗熒光分析表明，SLC9C1是一種真正的電壓門控Na+/H+交換通道蛋白。細胞信使cAMP改變激活的電壓范圍。轉運域、VSD或CNBD的突變分別強烈影響Na+/H+交換、電壓門控或cAMP敏感性。佳學基因的研究揭示SLC9C1是一個結合了溶質載體離子交換機制和離子通道門控機制的經過系統(tǒng)發(fā)育進化而的來的嵌合體蛋白。經典的溶質載體通道蛋白緩慢地重新調節(jié)細胞內和細胞外環(huán)境的變化，而電壓門控調節(jié)域賦予Na+/H+交換器產生快速pH反應的能力，使下游信號事件發(fā)生。與溶質載體不同，SLC9C1的Na+/H+交換通過電壓敏感域（VSD）被電壓門控，并通過環(huán)核苷酸結合域（CNBD）被cAMP直接調控。因此，Na+/H+交換蛋白可以為作為cAMP信號傳導的靶點，在pHi和cAMP之間存在適應性相互作用機制。通過了解離子通道和溶質載體之間電壓傳感和cAMP調制的共性和差異，增加基因突變與臨床表征之間關系的正確把握。

與電壓激活離子通道一樣，SLC9C1通過電壓傳感器的運動來控制交換通道；這種運動是由cAMP與C末端環(huán)核苷酸結合域結合控制的。SLC9C1的VSD在S4基序中含有7個帶正電荷的氨基酸。SLC9C1活動是如何由VSD控制的？一般來說，溶質載體是通過在膜兩側通過撞在和釋放底物，而引起蛋白質構象的變化。其典型特征是，離子或底物本身會引起蛋白質的構象變化，根據(jù)細胞內外底物濃度的變化而被動地實現(xiàn)分配。相反，在SLC9C1中，像VSD這樣的通道的運動將膜電壓與離子交換耦合起來。

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SLC9C1作用是如何受電壓和cAMP來控制通道的開關和閉合的？a.SLC9C1只有在電壓激活時才激活的示意圖。VSD可以通過移除通道上的阻礙構象或增強結合親和力來提供離子使得通道可以結合離子?；蛘?，在靜止狀態(tài)下，離子可以進入它們的結合位點，但交換轉運機制是鎖定的（非搖擺）；電壓解除對轉運機制的鎖定，從而允許在外向和內向構象之間進行切換。b.海膽精子趨化信號通路。趨化因子結合導致cGMP產生和CNGK通道開放。隨后的超極化激活了SLC9C1。堿化和cAMP生產合作打開CatSper通道。說明了交換劑與可溶性腺苷酸環(huán)化酶SACY之間的密切相互作用