【佳學(xué)基因檢測12期】靶向腫瘤細(xì)胞周期蛋白的藥物病理生理環(huán)境

CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer Treatment: Potential Interactions with Drug, Gene, and Pathophysiological Conditions

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀

帕博西尼、瑞博西尼和 ?，斘髂?屬于第三代細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 (CDKis)，是晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的既定治療類別。據(jù)報(bào)道，CDKis 的治療反應(yīng)存在個體差異，一些個體可能會出現(xiàn)毒性增加和意外毒性。這篇敘述性綜述旨在確定可能導(dǎo)致這種可變性的因素，以推動在臨床中最合適和量身定制的 CDKis 使用。具體而言，伴隨用藥、藥物遺傳學(xué)特征和病理生理?xiàng)l件可能影響吸收、分布、代謝和消除藥代動力學(xué)。

關(guān)鍵詞：

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，乳腺癌，個體化醫(yī)療

一、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑靶向藥物介紹

由細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 組成的復(fù)合物是細(xì)胞周期進(jìn)程中的關(guān)鍵檢查點(diǎn)，并且已證明該途徑上的一些突變與癌癥有關(guān)。在乳腺癌中，CDK4 和 CDK6 抑制劑 (CDKis) 已成為通過不同途徑進(jìn)行細(xì)胞增殖的關(guān)鍵參與者。CDKis的作用機(jī)制如圖所示圖1.

圖1：基因檢測后靶向腫瘤細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的靶向藥物的作用機(jī)理（Int J Mol Sci. 2020 Sep; 21(17): 6350.）

紅色顯示了 CDK 抑制劑阻止的酶促反應(yīng)。生理上，生長信號誘導(dǎo)結(jié)合 CDK4 或 CDK6 的 Cyclin D 的表達(dá)；這種 CDK-Cyclin 復(fù)合物促進(jìn)與 E2F 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的腫瘤抑制蛋白 RB1 的過度磷酸化，從而決定其釋放以及與細(xì)胞進(jìn)入 S 期和增殖有關(guān)的基因的隨后表達(dá)，如拓?fù)洚悩?gòu)酶-IIα。Cyclin D 的過度表達(dá)表現(xiàn)在過度激活的細(xì)胞信號傳導(dǎo)中，參與了幾種腫瘤的腫瘤發(fā)生，如 RAS/RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路。當(dāng)使用 CDK 抑制劑時，復(fù)合 CDK-Cyclin D 對 RB1 的過度磷酸化以及隨后允許細(xì)胞周期從 G1 期過渡到 S 期的重要酶的轉(zhuǎn)錄，例如拓?fù)洚悩?gòu)酶-Iiα，被阻止。CDK——細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶；RB1-RB 轉(zhuǎn)錄輔阻遏物 1；P——磷酸鹽基團(tuán)。

乳腺癌代表了一種有趣的病理環(huán)境，其中 CDKis 構(gòu)成了當(dāng)前的治療工具并提供了最先進(jìn)的觀點(diǎn)，特別是在晚期激素受體 (HR) 陽性（雌激素受體陽性和/或孕激素受體陽性）和人類表皮生長因子方面受體 2 (HER2) 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

EMA 和 FDA 已批準(zhǔn) 帕博西尼、瑞博西尼和 ?，斘髂?與芳香酶抑制劑（阿那曲唑/來曲唑）或氟維司群聯(lián)合治療。在這種臨床環(huán)境中，作為一線治療的 CDKis 顯示無進(jìn)展生存期 (PFS) 從安慰劑組的 14-16 個月提高到帕博西尼、瑞博西尼或 ?，斘髂?實(shí)驗(yàn)組的≥25 個月，如他們的研究所示注冊試驗(yàn)：分別為 PALOMA-2、MONALEESA-2 和 MONARCH - 3 。在 MONALEESA-7 試驗(yàn)中，瑞博西尼與卵巢抑制藥和他莫昔芬或芳香酶抑制劑在相同環(huán)境下對絕經(jīng)前婦女的療效相似。然而，監(jiān)管機(jī)構(gòu)不批準(zhǔn) 瑞博西尼和他莫昔芬的組合，因?yàn)榕c QT 延長增加有關(guān)的安全原因。當(dāng) CDKis 用于二線治療時，由于芳香化酶抑制劑的反復(fù)，與單獨(dú)使用氟維司群相比，它們與氟維司群聯(lián)用的 PFS 加倍，如 PALOMA-3、MONALEESA-3 和MONARCH - 2 。

FDA 還批準(zhǔn) ?，斘髂?作為單一療法，用于治療 HR 陽性、HER2 陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者，這些患者在內(nèi)分泌治療和轉(zhuǎn)移性環(huán)境中的先前化療后疾病進(jìn)展。相反，考慮到 MONARCH-1 是一項(xiàng) II 期單臂開放標(biāo)簽研究，EMA 不批準(zhǔn) 玻瑪西尼單藥治療，其特點(diǎn)是研究人群異質(zhì)，因?yàn)榧{入標(biāo)準(zhǔn)廣泛（在既往內(nèi)分泌治療中或之后有進(jìn)展的女性）并接受過一種或兩種化療方案）。此外，來自 Flatiron Health 數(shù)據(jù)庫的上市后觀察數(shù)據(jù)被用作歷史隊(duì)列來比較 MONARCH-1 數(shù)據(jù)，但兩項(xiàng)研究之間的不同終點(diǎn)使它們無法直接進(jìn)行比較，并且 EMA 沒有評估強(qiáng)有力的臨床證據(jù)來支持批準(zhǔn)?，斘髂?作為單一療法。

帕博西尼、瑞博西尼和 ?，斘髂?具有相同的作用機(jī)制，并顯示出相似的藥代動力學(xué) (PK) 和藥效學(xué) (PD) 曲線。盡管如此，需要概述它們的 PK 和 CDKs 異構(gòu)體選擇性的一些差異。它可以解釋一些研究中強(qiáng)調(diào)的對治療的不同反應(yīng)。與注冊試驗(yàn)不同，在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮所有可能干擾所研究藥物的 PK/PD 和毒理學(xué)特性以及與伴隨的流行病學(xué)、遺傳和臨床狀況相關(guān)的因素。在這方面，一項(xiàng)涉及 CDKis 與芳香化酶抑制劑或他莫昔芬聯(lián)合臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明，與非亞洲組相比，由亞洲患者組成的亞組中某些不良事件的先進(jìn)發(fā)生率更高。在同一患者的亞組中也發(fā)現(xiàn)了顯著不同的療效概況。有人提出這種現(xiàn)象不僅歸因于亞洲患者乳腺癌的不同流行病學(xué)特征，而且歸因于特定的多因素原因。他們特別關(guān)注： a) 體型差異，由于這些藥物的固定劑量方案，這可能會導(dǎo)致嚴(yán)重問題；b) 飲食，其中大豆的相關(guān)攝入會影響藥物代謝；c) 涉及腫瘤發(fā)生的促炎基因的不同表達(dá)；d) 參與 CDKis 吸收、分布、代謝和消除 (ADME) 的酶的遺傳背景，正如日本患者瑞博西尼的較高平均 C _max_和_AUC_{值所暗示的那樣}在我們看來，后一點(diǎn)表明細(xì)胞色素和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在影響 CDKis PK 的 ADME 以及因此它們自身的耐受性方面的關(guān)鍵作用。

本綜述的目的是討論 CDKis 與共同給藥藥物之間可能有意義的臨床相互作用（藥物-藥物相互作用，DDI）、藥物遺傳學(xué)（藥物-基因相互作用，DGI）和可能發(fā)生在 ADME 各個層面的病理生理狀況。CDKis 藥理學(xué)特征的差異可能會因降低或增加其口服生物利用度、分布和/或毒性而進(jìn)一步加劇。對于 CDKis III-IV 期試驗(yàn)中未考慮的所有這些方面，我們的目標(biāo)是關(guān)注患者的特征（DDI、DGI 和病理生理狀況），以促進(jìn)這些藥物的更個性化使用。

1.1 藥效學(xué)

帕博西尼、瑞博西尼和 ?，斘髂?通過兩個氫鍵選擇性和可逆地抑制 CDK4/6 與非活性復(fù)合物的 ATP 口袋的結(jié)合。在酶促測定中，每種化合物在針對 CDK4 或 CDK6 的活性方面表現(xiàn)出不同的效力。帕博西尼對 CDK4 和 CDK6 顯示出相似的活性（CDK4 IC ₅₀ = 11 nmol/L 對比 CDK6 IC ₅₀ = 16 nmol/L），而 CDK4 的瑞博西尼效力高于 CDK6（CDK4 IC ₅₀ = 10 nmol/L 對比. CDK6 IC ₅₀ = 39 nmol/L)。?，斘髂?/a>是最有效的抑制劑，尤其是對 CDK4 的抑制劑（CDK4 IC _{50 =}2 nmol/L vs. CDK6 IC ₅₀ = 10 nmol/L ）。與帕博西尼和瑞博西尼相比，?，斘髂?憑借其官能團(tuán)，在 CDK4/6 ATP 裂隙中實(shí)現(xiàn)了更好的空間互補(bǔ)性。除了表現(xiàn)出更高的 CDK4 抑制效力外，當(dāng)達(dá)到更高濃度時，與帕博西尼和瑞博西尼相比，?，斘髂?對 CKDs-細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的選擇性最低，因?yàn)榕c其他多余的 CDK 同種型發(fā)生了額外的相互作用。表格1) 。_ _ 因此，玻瑪西尼的主要功效作用是針對 CDK4，其次，CDK9 的效力較低，CDK6 的效力更低，CDK6 負(fù)責(zé)抑制 RB1 磷酸化和 G1 期的細(xì)胞周期停滯。
表格1
帕博西尼、瑞博西尼和 ?，斘髂?靶向的激酶的分子途徑。CDKis與各靶激酶的親和力等級用-任意表示，無親和力；+，親和力的存在；++，高親和力；+++，非常高的親和力。

靶向激酶	靶向激酶的病理生理活動	帕博西尼的親和力	瑞博西尼的親和力	玻瑪西尼的親和力
CDK1	主要參與控制細(xì)胞周期從 G2 期向 M 期的轉(zhuǎn)變	-	-	+
CDK2	它選擇性地協(xié)調(diào) S 期的過程，結(jié)合 Cyclin E，而不是像其他 CDK 那樣結(jié)合 Cyclin D	-	-	+
CDK4	它抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 (RB) 蛋白家族的成員，包括 RB1，并在 G(1)/S 過渡期間調(diào)節(jié)細(xì)胞周期	++	+++	+++
CDK6	它抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 (RB) 蛋白家族的成員，包括 RB1，并在 G(1)/S 過渡期間調(diào)節(jié)細(xì)胞周期	++	++	+
CDK7	它通過磷酸化包含 RNA 聚合酶 II (CTD) 的 C 末端尾部的七肽重復(fù)序列來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的起始	-	-	+
CDK9	它通過磷酸化包含 RNA 聚合酶 II (CTD) 的 C 末端尾部的七肽重復(fù)序列來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的啟動子近端停滯的釋放	-	-	++
GSK3α/β	它促進(jìn)促炎性IL-6的合成和致癌基因的表達(dá)	-	-	+
CAMKII α/β/γ	它參與癌細(xì)胞的凋亡和自噬	-	-	+
迪克	它調(diào)節(jié)一些控制細(xì)胞周期的蛋白質(zhì)	-	-	+
PIM蛋白激酶	它是一種致癌蛋白，經(jīng)常在癌癥中擴(kuò)增	-	-	+
HIPK	它促進(jìn) JAK/STAT 信號傳導(dǎo)	-	-	+
CAMK 系列	它們是在幾種癌癥類型中過度表達(dá)的酶	-	-	+

CDK——細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶；GSK3α/β-糖原合酶激酶3α/β；CAMKII α/β/γ——鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 II α/β/γ；DYRK——雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶；HIPK——同源域相互作用蛋白激酶；CAMK—Ca ²⁺ /鈣調(diào)蛋白刺激的蛋白激酶；JAK——Janus 激酶；STAT——信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活劑。
有趣的是，與帕博西尼和瑞博西尼相比，?，斘髂?獨(dú)立于 CDK 途徑，呈現(xiàn)出多種作用機(jī)制，抑制參與影響細(xì)胞增殖、炎癥和腫瘤發(fā)生的許多過程的其他激酶。表格1）。

1.2. 安全

由于 CDKis PD 特性和細(xì)胞周期中的 CDK 活性，帕博西尼、瑞博西尼和 ?，斘髂?對高增殖組織（例如骨髓和胃腸道黏膜）具有共同的毒性特征，包括血液和胃腸道疾病，例如貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐和腹瀉。然而，與第一代和第二代 CDK 抑制劑相比，帕博西尼、瑞博西尼和玻瑪西尼顯示出更好的療效和安全性，后者靶向所有或大部分 CDK 同工型。這種對 CDK 異構(gòu)體的混雜常常導(dǎo)致無法區(qū)分生理和惡性增殖過程，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞毒性（骨髓抑制和貧血）。通過提高選擇性，新的 CDKis 表現(xiàn)出不太常見和嚴(yán)重的血液學(xué)不良事件。相反，胃腸道疾病是 ?，斘髂?記錄的最常見的不良事件，與帕博西尼和瑞博西尼相比，惡心和嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率更高。由于這些原因，不應(yīng)將 ?，斘髂?推薦給患有胃腸道合并癥的患者。與顯著參與造血的 CDK6 相比，不同的 ?，斘髂?耐受性概況可歸因于 CDK9 的主要參與。因此，與帕博西尼和瑞博西尼相比，骨髓抑制和貧血發(fā)生率較低，中性粒細(xì)胞減少癥很容易控制。此外，與第一代和第二代 CDK 抑制劑相比，更安全的 ?，斘髂?概況可歸因于其對 CDK1、CDK7 和 CDK9 的總體效力較低。有趣的是，?，斘髂?引起的腹瀉可顯著降低其吸收，因此通常建議預(yù)防性劑量的洛哌丁胺 8 mg [ 3 ]。

一個非常相關(guān)的安全問題涉及瑞博西尼和心律失常。事實(shí)上，在 III 期試驗(yàn)中，瑞博西尼與 QT 間期延長有??關(guān)，區(qū)別于帕博西尼和玻瑪西尼 [ 11 ]。最近的一項(xiàng)匯總安全性分析（1065 名接受瑞博西尼治療的患者與 818 名接受安慰劑治療的患者）顯示，根據(jù)心率 (QT-c) 校正并通過 Fridericia 公式 (QTcF) 計(jì)算的 QT 間期 > 480 ms 發(fā)生率為 5% vs. 瑞博西尼與安慰劑組中 1% 的患者，而 QTcF >500 ms 分別發(fā)生在 1% 與 <1% 的患者中。相反，對于帕博西尼和 ?，斘髂?，沒有報(bào)告與延長 QT 相關(guān)的相關(guān)不良事件。出于這個原因，在患有相關(guān)心臟病（心動過緩、長 QT 綜合征、近期缺血性心肌綜合征、心力衰竭和電解質(zhì)異常）或假設(shè)伴隨藥物直接或間接誘導(dǎo) QT 延長的患者中應(yīng)避免使用瑞博西尼。對于開始使用瑞博西尼的患者，需要進(jìn)行心電圖 (ECG) 監(jiān)測以觀察電生理后果。帕博西尼和 ?，斘髂?與瑞博西尼不同，對 QT 間期沒有直接影響，但不鼓勵同時使用延長 QT 的藥物。

每種化合物的注冊試驗(yàn)中記錄的主要安全問題的總結(jié)報(bào)告于表 2. 如 ?，斘髂?傳單所述，注冊后安全性數(shù)據(jù)警告使用 ?，斘髂?治療的患者靜脈血栓栓塞 (VTE) 和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，越來越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)所有上述 CDKis 的 VTE 風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑組，這表明對接受 CDKis 治療的患者要謹(jǐn)慎和額外監(jiān)測。有關(guān)根據(jù)病理生理?xiàng)l件選擇 CDKs 的可能理由，請參見第 7 節(jié)。
表 2
帕博西尼、瑞博西尼和 ?，斘髂?注冊試驗(yàn)中更多相關(guān)不良事件（根據(jù) NCI-CTCAE 的 3 級或 4 級）的總結(jié)。CDKi、CDK4/6 抑制劑；ET，內(nèi)分泌治療；AI，芳香酶抑制劑。

CDKi	注冊試用	ET 骨干	報(bào)告 3 級或 4 級不良事件的患者 (%)
CDKi	注冊試用	ET 骨干	中性粒細(xì)胞減少癥	白細(xì)胞減少癥	貧血	感染	惡心	嘔吐	腹瀉	疲勞
帕博西尼	帕洛瑪-2	人工智能	66.5	24.8	5.4	0	0.2	0.5	1.4	1.8
帕博西尼	帕洛瑪-3	氟維司群	76.1	33.8	2.8	3.2	0	0	0	0
瑞博西尼	MONALEESA-2	來曲唑	59.3	21	1.2	4.2	2.4	3.6	1	2.4
瑞博西尼	MONALEESA-3	氟維司群	57.1	15.5	3.9	7.7	1.4	14.1	0.6	1.7
?，斘髂?/td>	MONARCH-1 （單一療法）	-	28.9	27.7	0	-	4.5	1.5	19.7	12.9
	MONARCH-2	氟維司群	26.5	7.3	5.8	4.9	0.9	1.2	13.4	1.8
	MONARCH-3	人工智能	23.8	8.6	7	-	1.2	1.5	9.5	1.8

1.3. 藥代動力學(xué)

口服藥物通常比靜脈藥物具有更大的 PK 變異性。不管 CDKis 是具有相似 PK 特征的口服藥物，帕博西尼和瑞博西尼顯示出與 ?，斘髂?不同的特征。根據(jù)在表3. 帕博西尼和玻瑪西尼被緩慢吸收，而瑞博西尼比帕博西尼和 ?，斘髂岜桓斓匚铡?br /> 表3
帕博西尼、瑞博西尼和 ?，斘髂?藥理特性的詳細(xì)總結(jié)。

藥理特征		帕博西尼	瑞博西尼	玻瑪西尼
劑量和時間表		125 毫克/每天 1-21 Q28 與食物	600 毫克/天 1-21 Q28	200 毫克，每日兩次，單藥治療；每天兩次，每次 150 毫克，與內(nèi)分泌治療相結(jié)合
選擇性		CDK4 = CDK6	CDK4 > CDK6	CDK4 >> CDK6; 對 CDK1、CDK7 和 CDK9 的效力低
親脂性；血腦屏障滲透		cLogP 值為 5,5；+	不適用	cLogP 值為 2.7；+++
PK		C _max : 52 ng/mL T _max : 7 h t _1/2 : 25.9 h Vd: 2793 L AUC 0–10 (ng/mlxh): 299	C _max : 1000 ng/mL (亞洲人的更高值) T _max : 5 h t _1/2 :32.6 h Vd: 1090 L AUC 0–24 (ng/mlxh): 20000	C _max : 298 ng/mL T _max : 8 h t _1/2 : 8 h Vd: 690.3 L AUC 0–24 (ng/mlxh): 5520
生物利用度		46%	不適用	45%
結(jié)合蛋白		85%	70%	96–98%
代謝		肝臟：CYP3A 和 SULT2A1的底物	肝：CYP3A4的底物	肝：CYP3A4的底物
排泄	在糞便中	74%	69.1%	81%
排泄	在尿液中	17%	22.6%	3.4%
對 ADME 酶的影響 + 自身抑制		CYP3A 的弱和時間依賴性抑制劑。帕博西尼是 P-gp 和 BCRP 的底物并抑制 OCT1。	CYP3A4 中/強(qiáng)劑量和時間依賴性抑制劑。瑞博西尼是 P-gp 的底物。可逆的 CYP1A2、2E1 抑制劑。潛在地抑制 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、BSEP 和 MATE1。	玻瑪西尼是 P-gp 和 BCRP 的底物，可抑制 OCT2 和 MATE
活性代謝物		沒有	不	是：N-去乙基?，斘髂?(M2)、羥基玻瑪西尼 (M20)、羥基-N-去乙基?，斘髂?(M18)
食物攝入改變		禁食狀態(tài)下的吸收和藥物暴露較低	不	高脂肪和高熱量膳食增加 AUC (9%) 和 C _max (26%)
不良事件		中性粒細(xì)胞減少癥 G3/4	惡心任何等級	任何等級的腹瀉；疲勞任何等級。中性粒細(xì)胞減少癥（罕見且可控制）
共同給藥 CYP3A 抑制劑的作用		↑87% AUC ↑34% C _max	強(qiáng)抑制劑：↑3.2-fold AUC 和↑1.7-fold C _max；中度抑制劑：↑1.9-fold AUC 和↑1.3-fold C _max （單次 400 mg 劑量后）	強(qiáng)抑制劑：↑237% AUC（↑119% 的活性代謝物）和 ↑30% C _max（↑7% 的活性代謝物）中度抑制劑：↑1.7-fold AUC（↑1,3-fold 的活性代謝物） )
共同給藥 CYP3A 誘導(dǎo)劑的作用		強(qiáng)誘導(dǎo)劑：↓85% AUC 和 ↓70% C _max；中度誘導(dǎo)劑：↓32% AUC 和 ↓11% C _max	強(qiáng)誘導(dǎo)劑：↓89% AUC ↓81% C _max 中度誘導(dǎo)劑：↓60%AUC ↓37% C _max （單次 600 mg 劑量后）	強(qiáng)誘導(dǎo)劑：母體藥物和活性代謝物的 ↓67% AUC 中度誘導(dǎo)劑：未知
兒科使用		沒有數(shù)據(jù)	沒有數(shù)據(jù)	沒有數(shù)據(jù)
老年人使用		安全性和有效性沒有差異	安全性和有效性沒有差異	安全性和有效性沒有差異

PK——藥代動力學(xué)；CDKs——細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶；AUC——曲線下面積；C _max——血液中的最高濃度；T _max——藥物達(dá)到血藥濃度峰值所需的時間；t _1/2 ——藥物半衰期；Vd——分布體積；cLogP值——正辛醇與水對數(shù)之間的藥物分配系數(shù)的對數(shù)；BBB，——血腦屏障；第 1 天至第 21 天 Q28——每天一次，連續(xù) 21 天，然后停藥 7 天，組成一個完整的 28 天周期。

帕博西尼、瑞博西尼和玻瑪西尼是 P-糖蛋白（P-gp；ABCB1）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP；ABCG2）的底物。它們都是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，位于重要的解剖結(jié)構(gòu)中，例如血腦屏障 (BBB)、近端小管細(xì)胞、腸細(xì)胞和肝細(xì)胞。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過 (a) 在小腸和結(jié)腸的面向內(nèi)腔的上皮細(xì)胞以及肝臟的面向膽汁的小管中排出影響其在腸道中的生物利用度的口服給藥藥物的首過消除中發(fā)揮重要作用，（b）在腎臟近端腎小管刷狀緣膜面向尿液的一側(cè)從體循環(huán)排泄，以及（c）改變它們在不同靶組織中的治療濃度，如在 BBB 中。特別是體外研究表明，帕博西尼和玻瑪西尼是 BBB 處 P-gp 和 BCRP 的底物，影響其通過，而瑞博西尼主要是腸道 P-gp 的底物，可能影響其口服吸收率而不是其吸收率。大腦濃度。_ 無論如何，來自體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)表明，瑞博西尼與其他 CDKis 作為 BBB 的 P-gp 底物更相似。特別是，由于特殊的親脂性，帕博西尼和玻瑪西尼很容易穿透 BBB，但與帕博西尼和瑞博西尼相比，只有 ?，斘髂?在較低劑量下達(dá)到并維持治療濃度。這種在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中的有利分布也可以通過玻瑪西尼對 P-gp 和 BCRP 的劑量相關(guān)抑制作用來解釋。相反，帕博西尼以及最近的體內(nèi)證據(jù)，瑞博西尼似乎從腦脊液中大量去除。體外數(shù)據(jù)還表明，帕博西尼和瑞博西尼可能會抑制腸道 P-gp 和 BCRP，并可能增加藥物對血液的吸收。在體內(nèi)沒有這種相互作用的證據(jù)。

CDKis 給藥后患者間和患者體內(nèi)的變異性代表了這些化合物的相關(guān)問題，尤其是瑞博西尼。瑞博西尼不受食物攝入或胃 pH 值變化的影響，不同于帕博西尼和 ?，斘髂?。據(jù)報(bào)道，帕博西尼變異性在進(jìn)食狀態(tài)下會降低。在注冊臨床研究中，13% 在禁食條件下服用帕博西尼的所有患者顯示出較低的帕博西尼暴露量。對健康志愿者進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，C _max_較高在服用帕博西尼和高脂肪餐的受試者中。這可能是由于帕博西尼膠囊的溶解高度依賴于 pH 值，呈反比關(guān)系。?，斘髂?的特點(diǎn)是癌癥患者的廣泛變異性，獨(dú)立于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)（性別、年齡、體重）。來自健康受試者的數(shù)據(jù)表明，增加玻瑪西尼治療的劑量和/或持續(xù)時間會導(dǎo)致吸收的劑量比例降低。食物攝入輕微改變 ?，斘髂?PK 曲線，但沒有相關(guān)的臨床后果；盡管高脂肪和高熱量膳食使 AUC 增加 9%，C _max增加 26%。玻瑪西尼的總體 PK 變異性不受食物效應(yīng)的顯著影響。

帕博西尼和瑞博西尼與人血漿蛋白具有適度結(jié)合和高分布容積 (Vd)，相反，?，斘髂?與血漿蛋白高度結(jié)合，因此其特征在于較低的 Vd。

這三種藥物都經(jīng)過肝臟代謝，被 CYP3A4 代謝。瑞博西尼的特點(diǎn)是 CDKis 中的半衰期最長，其毒性特征阻止了持續(xù)的時間表以及帕博西尼的情況。玻瑪西尼可以改為連續(xù)給藥。

帕博西尼已顯示成比例的劑量累積，影響 C _max和 AUC 值，并且在單劑量給藥時具有劑量依賴性 PK。由于它是 CYP3A4 的弱時間依賴性抑制劑，由于抑制其自身代謝，預(yù)計(jì) 帕博西尼 PK 在多劑量條件下呈劑量依賴性。相反，瑞博西尼具有非線性 PK，并且在 600 mg 劑量給藥時是強(qiáng)效 CYP3A4/5 時間依賴性抑制劑，在 400 mg 劑量給藥時是中度 CYP3A4 抑制劑。瑞博西尼也可逆地抑制 CYP1A2 和 CYP2E1。?，斘髂?及其主要活性代謝物已被證明可下調(diào) CYP 的 mRNA，包括 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6 和 CYP3A4。

帕博西尼、瑞博西尼和玻瑪西尼尚未在妊娠期進(jìn)行過研究，但多項(xiàng)體內(nèi)研究表明存在致畸問題，因此不建議在該臨床環(huán)境和哺乳期使用它們。

2. 潛在的藥物相互作用

2.1 與 ADME 的潛在藥物相互作用

下文將總結(jié)基于最常見合并癥的潛在 DDI。根據(jù)共識研討會的結(jié)果關(guān)于可以與帕博西尼、瑞博西尼和 ?，斘髂?安全同時給藥的藥物以及每個 FDA 傳單，已經(jīng)廣泛描述了有意義的臨床藥物相互作用。使用傳單中包含的信息并通過與其他 CDKis 的類比描述了具有玻瑪西尼的 DDI。表 S1報(bào)告了 CYP3A4 的所有藥物主要底物，敏感或治療指數(shù)窄 (NTI) 的列表。

2.1.1。可能改變 CDK4/6 抑制劑吸收的藥物

來自腸道的藥物吸收可能是患者內(nèi)部和患者間變異以及 PK 變異的來源。吸收表面積、通過腸道的時間、流向吸收部位的血流量以及胃和腸道 pH 值都是影響吸收的因素。

(1)提高胃酸堿度的藥物

影響吸收和因此藥物生物利用度的最常見的相互作用是由于質(zhì)子泵抑制劑 (PPI)、H2 受體拮抗劑或局部抗酸劑造成的胃 pH 值改變。酸還原劑對 CDKis 的影響僅在帕博西尼中進(jìn)行了研究。在健康受試者中進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單劑量帕博西尼與多劑量 PPI 雷貝拉唑的共同給藥降低了帕博西尼 C _max在進(jìn)食和禁食條件下分別下降 41% 和 62%。相反，AUC 降低僅在禁食狀態(tài)下相關(guān)（80% 對 13% 在進(jìn)食狀態(tài)下）。因此，考慮到局部抗酸劑和 H2 受體拮抗劑在降低胃酸度方面不如 PPI 有效，預(yù)計(jì)提高胃 pH 值的藥物對進(jìn)食狀態(tài)的影響最小。盡管如此，帕博西尼應(yīng)避免同時使用 PPI。PPI、H2 受體拮抗劑或含有瑞博西尼和 ?，斘髂?的抗酸劑預(yù)計(jì)不會出現(xiàn) DDI，這些藥物可以在有或沒有食物的情況下服用。

(2)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

除了作為抑制劑之外，瑞博西尼和 ?，斘髂?也是 P-gp 和 BCRP 的底物，而帕博西尼不在大多數(shù)組織中（除了 BBB）。預(yù)計(jì) DDI 會與這些膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的其他底物競爭。然而，如第 2.1.4 節(jié)所述，仍然缺乏管理此類交互的指南。

2.1.2 可能改變 CDK4/6 抑制劑分布的藥物

血漿蛋白結(jié)合可以對藥物的 PK 和 PD 產(chǎn)生多重影響。只有游離藥物才能產(chǎn)生治療效果，因?yàn)樗梢苑植嫉阶饔貌课徊⑴c受體相互作用。競爭性置換是蛋白質(zhì)結(jié)合反應(yīng)之間的主要相互作用，導(dǎo)致置換藥物的游離血漿濃度增加。因?yàn)?帕博西尼和瑞博西尼不是高度蛋白質(zhì)結(jié)合（帕博西尼 85% 和瑞博西尼 70%），所以預(yù)計(jì)不會與分布相關(guān)的 DDI。無論如何，發(fā)現(xiàn) 玻瑪西尼的平均結(jié)合分?jǐn)?shù)為 96.3%，M2 為 93.4%，M18 為 96.8%，其活性代謝物 M20 為 97.8%。對于與血漿蛋白高度結(jié)合的藥物，置換反應(yīng)可能具有臨床意義。未來的研究有必要評估和監(jiān)測這些潛在 DDI 的影響。

2.1.3 可能改變 CDK4/6 抑制劑代謝的藥物

所有 CDKis 的代謝都可能受到它們作為底物的 CYP 的強(qiáng)至中度抑制劑和誘導(dǎo)劑的不同程度的影響。帕博西尼、瑞博西尼和 ?，斘髂?經(jīng)歷廣泛的 CYP3A 介導(dǎo)的肝臟代謝。

(1)CYP3A 抑制劑可能增加 CDK4/6 抑制劑血漿濃度

在 FDA 傳單中，建議避免同時使用強(qiáng) CYP3A 抑制劑（例如，克拉霉素、HIV 和 HCV 蛋白酶抑制劑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康??唑、利托那韋、沙奎那韋、葡萄柚），因?yàn)橛涗浀?CDKis 增加可能導(dǎo)致毒性增加的血漿暴露。特別是，當(dāng)與強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑一起給藥時，?，斘髂?及其活性代謝物的血漿暴露量增加至具有臨床意義的程度。當(dāng)與 CDKis 共同給藥時，強(qiáng)效 CYP3A4 抑制劑也可能導(dǎo)致 QT 間期延長的風(fēng)險(xiǎn)增加（見第 2.2 節(jié)）.)。如果不能考慮對 CYP3A 抑制潛力較小的替代方案，則 CDKis 的劑量需要減少至帕博西尼的 75 mg/天 (↓40%)、瑞博西尼的 400 mg/天 (↓33.33%) 和?，斘髂?每天兩次 100 mg (↓50/33.33%)。對于因不良反應(yīng)已將劑量減至 100 mg 每天 2 次的患者，當(dāng)與其他強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑同時使用時，?，斘髂?的劑量應(yīng)進(jìn)一步減至 50 mg 每天 2 次。如果停用強(qiáng)抑制劑，在抑制劑的五個半衰期后，CDKis 的劑量可以增加到抑制劑引入之前使用的劑量。關(guān)于中度抑制劑（如紅霉素、環(huán)丙沙星、氟康唑、艾沙康唑、阿瑞匹坦、奈妥匹坦、硝苯地平、尼卡地平、維拉帕米、表3）。在 FDA 傳單中，建議監(jiān)測可能增加的毒性，而對于弱抑制劑（例如，替格瑞洛、西洛他唑、福沙匹坦、阿普唑侖），僅報(bào)告了暴露增加的低風(fēng)險(xiǎn)。劑量調(diào)整建議總結(jié)于表 4.
表 4

根據(jù)伴隨藥物和臨床特征的劑量調(diào)整建議。第 1-21 天 Q28，每天一次，連續(xù) 21 天，然后停藥 7 天，組成一個完整的 28 天周期。

伴隨的藥物或病理生理狀況	帕博西尼 125 mg 每天一次，第 1-21 天 Q28	瑞博西尼 600 mg 每天一次，第 1-21 天 Q28	玻瑪西尼 150 毫克，每日兩次，與內(nèi)分泌治療相結(jié)合； 200 毫克單藥每日兩次。連續(xù)時間表
強(qiáng)CYP3A抑制劑	避免。如果不可避免：75 mg/天起始劑量 (↓40%) *	避免。如果不可避免：400 mg/天起始劑量 (↓33.33%) *	避免。如果不可避免：100 mg，每日兩次，起始劑量 (↓50/33.33%) *
中度 CYP3A 抑制劑	監(jiān)控	監(jiān)控	監(jiān)控
弱CYP3A抑制劑	DDI 風(fēng)險(xiǎn)低	DDI 風(fēng)險(xiǎn)低	DDI 風(fēng)險(xiǎn)低
強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑	避免?？紤]替代方案	避免?？紤]替代方案	避免?？紤]替代方案
中度CYP3A誘導(dǎo)劑	監(jiān)控	監(jiān)控	監(jiān)控
弱CYP3A誘導(dǎo)劑	DDI 風(fēng)險(xiǎn)低	DDI 風(fēng)險(xiǎn)低	DDI 風(fēng)險(xiǎn)低
肝功能損害建議	Child-Pugh A 或 B：無修改 Child-Pugh C：75 毫克/天起始劑量	Child-Pugh A：無修改 Child-Pugh B 或 C：400 mg/天起始劑量	Child-Pugh A 或 B：無修改 Child-Pugh C：150 毫克/天起始劑量
腎功能損害建議	輕度至中度：無修改重度或血液透析：無數(shù)據(jù)	輕度至中度：無修改重度：起始劑量降低至 400 毫克/天 (EMA) 或 200 毫克/天起始劑量 (FDA)	輕度至中度：無修改重度或血液透析：無數(shù)據(jù)

DDI——藥物相互作用。* 必須在使用抑制劑治療期間維持減少，并且在停用后至少有五個半衰期消除。
在與強(qiáng)和中度抑制劑共同給藥后，每個 CDKi 的健康受試者 PK 參數(shù)變化的可用數(shù)據(jù)報(bào)告于表3 ，而表 S1中對最常用的 CYP3A 抑制劑進(jìn)行了審查，并按潛在的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分類。

(2)CYP3A 誘導(dǎo)劑可能會降低 CDK4/6 抑制劑血漿濃度

強(qiáng)效 CYP3A4 誘導(dǎo)劑的共同給藥可降低 CDKis 血漿暴露，并可能導(dǎo)致活性降低和藥物失效。作為 CYP3A 強(qiáng)抑制劑，應(yīng)避免使用強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如苯妥英、利福平、卡馬西平、苯巴比妥和圣約翰草），建議使用誘導(dǎo) CYP3A4 潛力較小的替代物。僅在帕博西尼和瑞博西尼上研究了中度 CYP3A 誘導(dǎo)劑（例如依法韋侖）對 CDKis PK 的影響。FDA 傳單中建議監(jiān)測減少暴露和缺乏療效的可能增加的風(fēng)險(xiǎn)。與弱誘導(dǎo)劑（例如，奈韋拉平、地塞米松、奧卡西平、氯巴占）共同給藥時，CDKis 暴露量減少的風(fēng)險(xiǎn)較低。
在與強(qiáng)和中度誘導(dǎo)劑共同給藥后，在健康受試者中記錄的每個 CDKi 的 PK 參數(shù)變化的可用數(shù)據(jù)報(bào)告在表3，而最常用的 CYP3A 誘導(dǎo)劑在表 S1中根據(jù)潛在的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了審查和分類。

2.1.4 與 CDK4/6 抑制劑共同給藥可能改變的藥物

當(dāng) CYP3A4 主要底物與 CDKis 同時給藥時，它們的血清濃度可能會由于 CDKis 對 CYP3A4 的抑制潛力而增加，并且可能需要減少劑量，尤其是與瑞博西尼一起使用（見第 1.3 節(jié)）。
尤其是當(dāng)共同給藥的藥物除了是 CYP3A4 主要底物外還具有 NTI 的特征和/或是敏感的底物藥物時，尤其是當(dāng)藥物的微小變化可能引起毒性時（例如，阿芬太尼、環(huán)孢菌素、雙氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、他克莫司、辛伐他汀和阿托伐他?。?a href="https://www-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/pmc/articles/PMC7504705/?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=zh-CN&_x_tr_hl=en&_x_tr_pto=wapp#app1-ijms-21-06350">見表 S1）。FDA 將敏感底物定義為當(dāng) AUC 增加 2 倍或大于 2 倍至小于 5 倍時，強(qiáng)指數(shù)抑制劑可誘導(dǎo) AUC 增加 5 倍或更多的底物，而中等敏感底物。與單獨(dú)使用咪達(dá)唑侖相比，健康受試者與多劑量帕博西尼或瑞博西尼 400 mg 和 600 mg 共同給藥咪達(dá)唑侖血漿暴露分別增加 61%、3.8 倍和 5.2 倍。當(dāng)高度蛋白結(jié)合的 ?，斘髂?與具有 NTI 的藥物共同給藥時，也可能需要謹(jǐn)慎。置換藥物可以使置換藥物的血漿濃度快速增加，這可能導(dǎo)致增強(qiáng)的藥理作用和/或毒性。然而，沒有關(guān)于如何處理這些類型的交互的指導(dǎo)方針。
根據(jù) Bellet 等人，可考慮調(diào)整劑量的 CYP3A4、敏感或 NTI 的所有主要底物藥物清單。，如表 S1所示。
用 CDKis 描述的其他 DDI 是由于對膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的競爭。CDKis 與二甲雙胍聯(lián)合給藥時應(yīng)謹(jǐn)慎，二甲雙胍是腎臟 OCT2、MATE1 和 MATE2-K 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相關(guān)底物，因?yàn)榇嬖诮档湍I臟清除率和二甲雙胍分泌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在臨床相關(guān)濃度下，已顯示帕博西尼在體外可能抑制腸道 OCT1 以及腸道 P-gp 和 BCRP。此外，瑞博西尼可能與 P-gp 和 BCRP 一起抑制 OATP1B1/B3、OCT1、OCT2、BSEP 和 MATE1，而 ?，斘髂?及其主要活性代謝物與 P-gp 和 BCRP 一起抑制 OCT2、MATE1 和 MATE2-K。雖然目前還沒有可用的數(shù)據(jù)，但可以假設(shè)，在治療劑量下，

2.1.5 止痛藥（阿片類藥物和非甾體抗炎藥）

根據(jù)國際疼痛研究協(xié)會的數(shù)據(jù)，乳腺癌的疼痛患病率從 40% 到 89% 不等。疼痛控制確實(shí)是癌癥患者面臨的最大挑戰(zhàn)之一。表 S1對最常用的疼痛控制藥物進(jìn)行了回顧和分類，并根據(jù)藥物相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分類。報(bào)告的高風(fēng)險(xiǎn) DDI 涉及主要的 CYP3A4 底物/NTI 藥物。
2.2. 與可能增強(qiáng) CDK4/6 抑制劑毒性的非 ADME 藥物的潛在藥物相互作用
下文將審查的有意義的 DDI 涉及 CDK 的作用機(jī)制，而不是它們的 ADME 配置文件。如我們的安全第 1.2 節(jié)所述，瑞博西尼對電生理毒性有特殊警告，建議仔細(xì)監(jiān)測和劑量中斷、停藥或劑量調(diào)整。已知有可能延長 QT 間期的藥物，如抗心律失常藥物（包括但不限于胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁和索他洛爾）和其他已知可延長 QT 間期的藥物（包括但不限于氯喹、 halofantrine、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、bepridil、匹莫齊特和昂丹司瓊）也可能增加帕博西尼和玻瑪西尼用于 QT 間期延長的風(fēng)險(xiǎn)。
與帕博西尼和 ?，斘髂?不同，MONALEESA-2 試驗(yàn)表明，服用瑞博西尼的患者報(bào)告了更多的 QT 延長事件，與伴隨治療無關(guān)。在這方面，表 S1報(bào)告了帕博西尼、?，斘髂?和瑞博西尼之間由 DDI 引起的 QT 間期延長的風(fēng)險(xiǎn)差異。
抗抑郁藥
抗抑郁藥通常可用于治療乳腺癌患者的焦慮和壓力相關(guān)疾病，也適用于特定癥狀，例如失眠（米氮平和曲唑酮）、神經(jīng)性疼痛（度洛西汀和阿米替林）、潮熱（文拉法辛和 SSRIs）、食欲不振、惡心和/或嘔吐（米氮平）和疲勞（安非他酮和哌醋甲酯）。一個主要問題是抗抑郁藥對 QTc 間期延長和先進(jìn)扭轉(zhuǎn)型室速 (TdP) 風(fēng)險(xiǎn)的影響。西酞普蘭和依他普侖延長 QTc 并存在已知的 TdP 風(fēng)險(xiǎn)，而米氮平和文拉法辛可能存在 TdP 風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)抗抑郁藥都存在帶有 CDKis 的 DDI，要么通過 CYP3A4，要么主要通過 QTc 延長。
表 S1對最常用的抗抑郁藥進(jìn)行了審查，并按潛在的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分類。
2.3. 其他 DDI
2.3.1。骨質(zhì)疏松癥治療（地諾單抗、維生素 D）
預(yù)計(jì)狄諾塞麥不會改變由 CYP3A4 代謝的藥物的 PK?？紤]到當(dāng)全身（甚至局部）VitD3 水平波動時，維生素 D 補(bǔ)充劑可能會發(fā)揮作用，作為 CYP3A4 底物的藥物的配置可能會發(fā)生變化。
2.3.2. 具有 CDK4/6 抑制劑的潛在 SULT2A1 介導(dǎo)的 DDI
盡管磺基轉(zhuǎn)移酶 (SULTs) 酶參與了許多外源性物質(zhì)的代謝，但很少有文獻(xiàn)記載涉及這些酶的 DDI 的例子，同時考慮到不同亞型 SULTs 酶之間報(bào)道的重疊底物選擇性。
一些藥物已證明通過與核受體 (NR) 超家族成員相互作用來調(diào)節(jié)SULT基因表達(dá)（即，甲氨蝶呤通過與組成型雄烷受體 CAR 相互作用；染料木黃酮通過肝 X 受體 LXR；雌二醇通過雌激素受體 α，ERα；地塞米松通過激活孕烷 X 受體轉(zhuǎn)錄因子 (PXR) 和貝特類作為增殖物激活的受體 α 激動劑，PPARα 激動劑）。這可能導(dǎo)致首過效應(yīng)增加，從而導(dǎo)致藥物水平降低并可能喪失療效。
SULT2A1 在體外被睪酮、克羅米芬、達(dá)那唑、螺內(nèi)酯、環(huán)丙孕酮和氯丙嗪抑制。抑制 SULT 可能會降低藥物代謝，導(dǎo)致藥物濃度升高和可能的毒性。
非甾體抗炎藥 (NSAID) 考來昔已顯示通過引起雌二醇磺化的產(chǎn)物轉(zhuǎn)換和增加整體雌激素磺化來調(diào)節(jié) SULT2A1 的活性，對乳腺癌患者減少活性雌激素具有潛在的益處。具有 CDKis 的潛在 SULT2A1 介導(dǎo)的 DDI 具有不確定的臨床相關(guān)性，也沒有強(qiáng)有力的科學(xué)證據(jù)支持。

3. 與 ADME 的潛在藥物基因相互作用

所有 CDKis 都是 CYP3A 酶、CYP3A4 和 CYP3A5 的代謝底物，因此它們的藥物基因組譜評估可能是與 DDI 一起考慮的重要因素。此外，它們通過 ATP 結(jié)合盒 (ABC) 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，據(jù)報(bào)道這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白會影響它們在身體隔室中的吸收、消除和分布。已在編碼 CYP3A4、CYP3A5 和 P-gp 的基因中鑒定出幾種單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 有助于藥物代謝。藥物基因組學(xué)是研究患者的 SNP 及其與治療結(jié)果的關(guān)系的學(xué)科，是用于解決患者間變異性問題的方法之一。研究 ADME 相關(guān)基因（如細(xì)胞色素或膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的遺傳變異性已被認(rèn)為是定制藥物治療的有效策略。然而，人們普遍承認(rèn)，患者關(guān)于藥物 ADME 的表型不僅是患者基因型的結(jié)果，而且是多種藥理、生理、病理和環(huán)境因素的結(jié)果。盡管沒有關(guān)于 CDKis 的 DGI 的數(shù)據(jù)，但已經(jīng)發(fā)表了許多關(guān)于 CYP 和許多其他藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中基因多態(tài)性影響的研究。以此類推，可以推測參與 CDKis ADME 的細(xì)胞色素和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性也可能是相關(guān)的。與 DDI 一起評估 DGI 尚未開發(fā)的方面。根據(jù)一些作者的說法，亞洲和非亞洲人群之間CYP3A4 SNP 的不同流行可能是對最近對 2499 名患者（n = 492 亞洲人；n = 492 亞洲人；n = 2007 非亞洲人)。下文將回顧可能影響 CDKis ADME 的最相關(guān) SNP（CYP3A4、CYP3A5、ABCB1和ABCG2）。
3.1。I期酶：CYP3A4和CYP3A5
與任何其他生物轉(zhuǎn)化酶相比，人類 CYP3A 在更多藥物的代謝中起主導(dǎo)作用。CYP3A 亞家族是腸上皮和肝臟中的主要同種型。編碼 CYP3A 的基因聚集在 7 號染色體上的同一位點(diǎn)，連鎖結(jié)果表明 CYP3A4 和 CYP3A5 之間具有高度的序列同源性和底物重疊特異性。CYP3A 表達(dá)在肝臟和小腸供體組織中變化多達(dá) 40 倍。越來越多的證據(jù)表明，CYP3A4和CYP3A5的遺傳變異可能導(dǎo)致 CYP3A 酶表達(dá)和活性的巨大個體間差異，并最終影響對底物藥物的反應(yīng)。在人類肝臟中，CYP3A4 占大多數(shù) CYP3A 同種型，而 CYP3A5 不均勻存在，可能僅在 20-30% 的人中表達(dá)。隨著時間的推移，與其他高度多態(tài)的 CYP3A 酶（2D6、2C9 和 2C19）相反，很少有 SNP 會影響 CYP3A4 的表達(dá)或活性。
CYP3A4*22是位于內(nèi)含子 6 ( rs35599367 ) 中的內(nèi)含子 SNP，2011 年新穎報(bào)道它是導(dǎo)致 C > T 變體中 mRNA/蛋白質(zhì)表達(dá)降低的原因。不管潛在的機(jī)制仍然未知，到目前為止，CYP3A4*22被認(rèn)為是唯一與 CYP3A4 明顯相關(guān)的變體，其活性降低了高達(dá) 50%。幾項(xiàng)研究測試了CYP3A4*22對藥物 PK 的影響。CYP3A4*22對腫瘤他莫昔芬和舒尼替尼而不是氯吡格雷和他克??莫司代謝有顯著影響。的相關(guān)性CYP3A4*22已被假設(shè)在沒有活性 CYP3A5 酶的受試者（如大多數(shù)高加索人）中甚至更加增強(qiáng)。它的等位基因頻率范圍從高加索人的 5-8% 到亞洲和非洲人口的 4%，但盡管如此，它被證明具有臨床相關(guān)性。不管CYP3A4*1B ( -392A>G , rs2740574 ) 是研究最多的 SNP，它的功能意義現(xiàn)在仍然被認(rèn)為是有爭議的，并且假設(shè)觀察到的臨床表型的真正原因歸咎于CYP3A4*1B之間的連鎖不平衡和另一個CYP3A等位基因（非洲人為CYP3A5*1，白種人為*3 ）。其他變體已在非外顯子調(diào)節(jié)區(qū)域中描述，其中大多數(shù)沒有功能意義。
罕見的變異可能有助于解釋臨床觀察到的對 PK 的影響，特別是在藥物代謝中，它們可以提供一種有前途的新方法來解釋觀察到的總體藥物反應(yīng)的變化，而常見 SNP 無法證明這一點(diǎn)是合理的。在這種情況下，新一代測序 (NGS) 等新技術(shù)是非常有用的工具。有人提出，NGS 檢測涉及藥物 ADME 的基因的拷貝數(shù)變異 (CNV) 可能有助于進(jìn)一步改善基因型-表型相關(guān)性。此外，外顯子組測序可以通過以相對較低的成本評估個體中幾乎所有基因的常見（即次要等位基因頻率 (MAF) > 5% 和罕見 (MAF < 1%) 變異）來加速藥物遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn).
唯一被確定為導(dǎo)致功能喪失突變并導(dǎo)致 CYP3A4 蛋白形成有效喪失的變體是兩個外顯子罕見變體：*20 rs67666821 和*26 rs138105638 。CYP3A4*20和*26均引起過早終止密碼子，產(chǎn)生缺乏催化活性的截短蛋白質(zhì)。第一個*20是由一名巴西婦女以雜合子攜帶的（在白種人中計(jì)算的 MAF <0.006），而另一個*26是在一名患有 Alport 綜合征的腎移植患者的純合子中發(fā)現(xiàn)的。后者患者也攜帶非功能性CYP3A5 ( *3/*3基因型）導(dǎo)致迄今為止已知的第一例CYP3A酶活性有效失敗的病例。
迄今為止，沒有發(fā)布關(guān)于涉及CYP3A4的 DGI 的指南，也沒有關(guān)于如何將CYP3A4基因型轉(zhuǎn)化為表型的指南。然而，根據(jù)目前的證據(jù)，CYP3A4 代謝不良 (PM) 狀態(tài)可以通過上述功能喪失的罕見變體的存在來定義。具有一個CYP3A4*22等位基因拷貝的個體將具有正常/中間代謝物（分別為 NMs/IMs）的預(yù)測表型，而具有兩個變異拷貝的個體可被視為 IMs。因此，沒有任何*22變體的個體將是 NM。
CYP3A5*3 ( rs776746 ) 是研究最廣泛的CYP3A5 SNP，它賦予內(nèi)含子 3 變體，導(dǎo)致異常剪接和無功能的 CYP3A5。它的等位基因頻率從非洲裔美國人的大約 50% 到白種人的 90% 不等。CYP3A5 *6（主要是非洲人 15-25%）和*7 （亞洲人 1%）等其他不太常見的變化與 CYP3A5 活性降低有關(guān)，類似于*3觀察到的變化。其他幾種CYP3A5變體已被描述，但以相對較低的等位基因頻率出現(xiàn)，其功能意義尚未確定。CYP3A5 *1等位基因產(chǎn)生功能蛋白（定義表達(dá)者表型和正常代謝者，NM），而常見的CYP3A5*3等位基因連同*6和*7將識別非表達(dá)者表型。具體來說，攜帶一個功能性等位基因和一個非功能性等位基因的個體是 IM，而攜帶兩個非功能性等位基因的個體是 PM。CPIC 已經(jīng)發(fā)布了關(guān)于他克莫司劑量調(diào)整的指南，這是基于與非表達(dá)者相比，具有表達(dá)表型的個體可能需要更高劑量的證據(jù)。
3.2. II 期酶：SULT
由胞質(zhì) SULTs 酶催化的硫酸鹽結(jié)合是許多藥物、神經(jīng)遞質(zhì)和類固醇激素生物轉(zhuǎn)化的重要途徑。SULTs 酶表現(xiàn)出廣泛的個體差異，盡管其對藥物不良反應(yīng)和療效的臨床影響尚未闡明。這種變異性僅部分由遺傳變異解釋，這表明其他非遺傳、表觀遺傳和環(huán)境影響可能是 SULT 活性變異的主要決定因素。
SULT2A1 是該酶家族的成員，在人類肝臟、腎上腺皮質(zhì)和小腸中高度表達(dá)。內(nèi)源性化合物包括類固醇（雄甾酮、別孕醇酮、脫氫表雄酮）和膽汁酸。
SULT2A1中的種族特異性藥物遺傳學(xué)變異可能影響口服藥物和/或內(nèi)源性底物的生物轉(zhuǎn)化。SNPs 和 CNVs 已被提議作為 SULT2A1 編碼基因的遺傳變異性來源。兩個SULT2A1 SNP（rs2637125和rs182420）改變氨基酸序列和一個 CNV 導(dǎo)致非編碼 2849bp 已被確定并與改變的 SULT2A1 活性有關(guān)。這些變異可能導(dǎo)致個體對藥物的反應(yīng)發(fā)生變異，但是目前關(guān)于 SULT 個體間變異性的知識是基于體外/體內(nèi)藥物遺傳學(xué)和表達(dá)/活性研究。缺乏對人類的研究。
3.3. 對 CYP3A 活性有間接影響的基因的影響
CYP3A4/5基因型的變異對個體間差異的影響很小，而變異的主要原因可能來自 NR、細(xì)胞因子或 CYP3A 介導(dǎo)的藥物代謝的競爭性抑制。NR1/2、PPARα和 P450 氧化還原酶 ( POR ) 等基因變異最近被確定對 CYP3A 活性有間接影響。PXR和維生素 D 受體 ( VDR)中的變異也可能在 CYP3A4 誘導(dǎo)中發(fā)揮作用。一些臨床研究報(bào)告了更高的他克莫司劑量需求，表明 CYP3A 的代謝活性升高，與NR1/2 rs2276707和POR*28 rs1057868 相關(guān)。在后一種情況下，注意到的效果僅在患者 CYP3A5 表達(dá)者中。而 CYP3A4 mRNA 表達(dá)在患者的PPARα rs4253728純合攜帶者衍生的細(xì)胞中顯著降低。
NR 家族成員（法尼醇 X 受體，F(xiàn)XR；CAR；PXR 和 ERα）也是 SULT2A1 轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)節(jié)因子。
3.4. 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABCB1 和 ABCG2）
盡管有證據(jù)表明 ABCB1 表達(dá)和功能存在個體差異，但到目前為止，所有ABCB1描述的 SNP 都沒有顯示出與藥物 PK 和 PD 的一致關(guān)聯(lián)。ABCB1中研究最多的三個變體是兩個同義 SNP，1236C > T , ( rs1128503 ) 在外顯子 12 和3435C > T ( rs1045642 ) 在外顯子 26；和一個非同義 SNP，2677G > T/A（外顯子 21 中的rs2032582）。這些 SNP 處于高 LD定義ABCB1*13單倍型，并已在大多數(shù)種族群體中觀察到?？紤]到迄今為止獲得的有爭議的結(jié)果，沒有建議對攜帶ABCB1序列變體的個體調(diào)整藥物劑量，有必要進(jìn)一步研究得出任何結(jié)論。然而，考慮到這些變體的存在與較低的 P-gp 表達(dá)相關(guān)，它可以確定無效的外排泵功能表型，從而影響口服 CDKis 的生物利用度。
根據(jù) P-gp，由ABCG2基因編碼的 BCRP 也是一種外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)限制許多常見藥物的口服藥物生物利用度和跨組織腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)。它位于胃腸道、肝臟、腎臟、乳腺組織、胎盤、睪丸和腦內(nèi)皮中。已證明ABCG2上的 SNP與治療反應(yīng)的個體差異密切相關(guān)。兩個最常見的錯義變體是c.34G>A ( rs2231137 ) 和c.421C>A ( rs2231142 )。根據(jù)多項(xiàng)研究，c.34G>A變體對轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)或功能沒有明顯影響，而c.421C>A顯示降低 BCRP 的表達(dá)并導(dǎo)致較低的底物流出。與白種人和非洲裔美國人 (5-10%) 相比，東亞人 (30-60%) 的兩個 SNP 的等位基因頻率更高。ABCG2 c.421C>A基因型被發(fā)現(xiàn)是癌癥患者中伊馬替尼、吉非替尼和舒尼替尼。關(guān)于厄洛替尼，同樣的關(guān)聯(lián)，對毒性風(fēng)險(xiǎn)的影響，被發(fā)現(xiàn)僅在亞洲患者中顯著。

4. 現(xiàn)象轉(zhuǎn)化

根據(jù)一些作者的說法，在 DGIs 關(guān)聯(lián)研究中經(jīng)常觀察到相互矛盾的結(jié)果的原因在于沒有考慮 DDIs 和/或其他影響藥物代謝酶活性的病理生理學(xué)特征。表型轉(zhuǎn)化是基因型 NM 轉(zhuǎn)化為藥物的表型 IM 甚至 PM 時發(fā)生的一種現(xiàn)象，其臨床反應(yīng)對基因型 PM 的臨床反應(yīng)有所改變。雖然基因型預(yù)測的 PM（基于對兩個無功能或功能嚴(yán)重降低的等位基因的檢測）高效地預(yù)測了 PM 表型，但對于具有預(yù)測 NM/IM 表型的基因型的個體，不能聲稱相同。藥物遺傳學(xué)研究并不關(guān)注非 PM 受試者中基因型-表型不一致的普遍性。這是在非 PM 受試者中基于基因型的處方?jīng)Q定的適當(dāng)性的問題。phenoconversion 的兩個主要因素涉及抑制或改變藥物代謝酶活性的聯(lián)合用藥，或與影響藥物代謝酶表達(dá)水平的共病相關(guān)的病理生理學(xué)特征。在癌癥治療中，由于基因多態(tài)性和腫瘤本身引起的臨床改變，在治療效果中起關(guān)鍵作用。Phenoconversion 有可能影響所用藥物在 PK 參數(shù)方面的藥理學(xué)特性，尤其是 AUC 和 C _max，這與健康受試者和患者中常見的個體間變異性一致。_
DDI 誘導(dǎo)的表型轉(zhuǎn)化的一個例子是強(qiáng)效 CYP2D6 抑制劑帕羅西汀，它通常與 CYP2D6 激活的他莫昔芬一起作為他莫昔芬誘導(dǎo)的潮熱治療以及抑郁癥治療。根據(jù)一些作者的說法，由于對 CYP2D6 相關(guān)的 DDI 缺乏關(guān)注， CYP2D6 PM 基因型與他莫昔芬失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加沒有顯著相關(guān)性。這種相互作用可以幫助識別更多數(shù)量的CYP2D6PMs 從 NM、IM 甚至超快速代謝物 (UMs) 狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)?phenoconverted。根據(jù)去年發(fā)表的一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究，在他莫昔芬期間使用帕羅西汀與乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這與共同處方的程度直接相關(guān)，這支持了帕羅西汀可以減少或消除其益處的假設(shè)。他莫昔芬用于乳腺癌女性。當(dāng)他莫昔芬 75% 的時間與帕羅西汀重疊時，生存的調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比 (adjHR) 為 1.91，50% 時，adjHR 為 1.54，而 25% 時，adjHR 為 1.24。

5. 潛在的藥物-病理生理相互作用

眾所周知，癌癥和心血管疾病等許多臨床疾病都含有炎癥成分，可能會影響藥物代謝酶的活性。除了炎癥，其他臨床狀況（例如，肝或腎功能不全）或病理生理狀況如性別、女性荷爾蒙狀態(tài)、肥胖和年齡已被假設(shè)為改變細(xì)胞色素活性。
5.1。肝功能損害
根據(jù)潛在的肝病及其嚴(yán)重程度，肝功能損害會影響藥物的配置和代謝。嚴(yán)重的肝臟疾病，直至肝硬化，可通過不同的機(jī)制降低肝臟清除率、代謝和藥物生物利用度，例如：(i) 血竇的毛細(xì)血管化，包括血竇內(nèi)皮開窗的閉塞，這限制了藥物從肝細(xì)胞的攝?。籣 (ii) 肝酶活性總體不足；(iii) 血漿蛋白產(chǎn)量減少。
對于輕度至中度肝病患者，無需調(diào)整劑量，而對于帕博西尼，嚴(yán)重肝功能不全患者（Child-Pugh C 級）必須以 75 mg 每天一次的劑量進(jìn)行治療.
對于瑞博西尼，已在肝受損患者中進(jìn)行了 PK 研究，顯示對輕度受損患者的藥物暴露沒有影響，而在中度或重度受損患者中，暴露增加不到兩倍。在另一項(xiàng)分析中也證實(shí)了這一結(jié)果，該分析比較了 160 名肝功能正常的乳腺癌患者和 47 名輕度肝功能損害的患者。
關(guān)于玻瑪西尼，一項(xiàng)針對不同程度肝損傷患者的 PK 研究表明，輕度或中度肝損傷患者的藥物暴露量相似，盡管也描述了較低的_Cmax_。在嚴(yán)重肝損傷中，肝功能正?；颊叩谋┞读渴歉喂δ苷；颊叩?2.09 倍（90% CI：1.33, 3.28）倍。同樣，半衰期和 T _max更長。相反，?，斘髂?活性代謝物的 AUC 降低。在全球范圍內(nèi)，代謝物暴露量的減少超過了母體藥物暴露量的增加。如 PK第 1.3 節(jié)所述, ?，斘髂?與血漿蛋白高度結(jié)合。其血漿蛋白結(jié)合隨著肝損傷嚴(yán)重程度的增加而降低。在肝功能正常的患者中，平均未結(jié)合分?jǐn)?shù)為 3.7%，在中度和重度受損的患者中分別增加至 5% 和 7.8%。
盡管在臨床試驗(yàn)中 CDKis 肝毒性的總體報(bào)道低于 10%，但在一些病例報(bào)告中，帕博西尼與肝損傷有關(guān)。在報(bào)告的四例病例中，有三例被描述為致命的肝損傷。
瑞博西尼的 III 期試驗(yàn)顯示肝膽毒性發(fā)生率相對較高，主要是 3 級和 4 級毒性。
與肝功能損害相關(guān)的劑量調(diào)整詳情見表 4和圖 2.

圖 2：靶向細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白激酶的靶向藥物的劑量調(diào)整（Int J Mol Sci. 2020 Sep; 21(17): 6350.）

根據(jù) DDI、DGI 或與病理生理?xiàng)l件的相互作用，選擇帕博西尼、瑞博西尼和 ?，斘髂?的起始劑量。尚未對所有三種 CDKis 進(jìn)行血液透析患者的研究。* 在使用瑞博西尼治療的嚴(yán)重腎功能不全患者中，EMA 批準(zhǔn)的起始劑量為 400 毫克/天，而 FDA 為 200 毫克/天。# ?，斘髂?的建議減少起始劑量為每天 150 毫克。§沒有可用的證據(jù)，也沒有建議給藥。
5.2. 腎功能不全
在一項(xiàng) PK 專門試驗(yàn)中，不同程度腎功能損害的患者（不包括血液透析患者）接受了帕博西尼，并且在任何情況下都無需調(diào)整劑量 [ NCT02085538 ]。這些數(shù)據(jù)與一項(xiàng)人群 PK 分析一致，分別包括 73 名和 29 名輕度腎功能不全和中度腎功能不全的患者，這些患者未顯示對帕博西尼的暴露量有所改變。
在接受瑞博西尼治療的人群中，PK 分析比較了 77 名腎功能正常患者、76 名輕度腎受損患者和 35 名中度腎受損患者，未發(fā)現(xiàn)三組之間藥物暴露的差異。最近一項(xiàng) I 期研究旨在評估與腎功能正常的健康志愿者相比，腎功能不同程度受損患者的瑞博西尼 PK 和安全性，證實(shí)輕度至中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。對于嚴(yán)重腎功能不全的患者，建議每天一次 400 毫克的起始劑量 [ NCT02431481 。盡管如此，F(xiàn)DA 建議進(jìn)一步減少 200 毫克的劑量，每天一次。
?，斘髂?在腎功能不全患者中沒有專門的 PK 研究。如第 1.3 節(jié)所述，它們的代謝主要是肝臟代謝，因此，根據(jù)臨床前研究和群體 PK 分析，預(yù)計(jì)在輕度至中度腎功能不全的情況下不會改變排泄，并且不需要調(diào)整劑量。
與腎功能損害相關(guān)的劑量調(diào)整詳情見表 4和圖 2.
5.3. 性別和荷爾蒙狀態(tài)
研究人員已經(jīng)展示了性別差異如何影響藥物治療的安全性和有效性。這種差異的主要解釋之一在于 PK 和藥物遺傳學(xué)差異。事實(shí)上，激素可以改變轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶的表達(dá)，并在胃排空中發(fā)揮作用。孕酮和雌激素可以調(diào)節(jié)胃的 pH 值和在胃和腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時間。事實(shí)上，女性的特點(diǎn)是胃液 pH 值較高，腸道運(yùn)輸量較低。如前所述，帕博西尼的吸收高度依賴于胃的 pH 值，?，斘髂?的吸收也受食物攝入的影響，這可能是由于 pH 值的改變。在此基礎(chǔ)上，我們可以預(yù)期女性相對于男性的曝光率較低。相反，瑞博西尼的吸收不受食物攝入的影響。此外，必須更多地考慮與胃 pH 值相關(guān)的生物利用度變化，因?yàn)槟[瘤治療與提高胃 pH 值的藥物（例如質(zhì)子泵抑制劑或 H2 阻斷劑）經(jīng)常相關(guān)。
可能影響藥物暴露的男性和女性之間的差異也與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和藥物代謝酶有關(guān)。在腸道水平，男性和女性之間的 P-gp 表達(dá)沒有差異，但在肝臟中，女性的 P-gp 表達(dá)是男性的兩倍，CYP3A4 活性的一半 [ 106 ]。一些研究還表明，男性肝臟中 BRCP 的表達(dá)高于女性 [ 107]。這可以轉(zhuǎn)化為男性對帕博西尼和 ?，斘髂?的更高清除率，從而可能抵消這些藥物的代謝差異。此外，對于藥物引起的 QT 延長，男性和女性之間存在顯著差異。事實(shí)上，由于 QT 延長，女性發(fā)生 TdP 的風(fēng)險(xiǎn)更高 [ 108 ]。羅德里格斯等人。還證明了月經(jīng)周期中的荷爾蒙變化與 QT 延長之間存在關(guān)聯(lián)。Thus, we expect a higher risk of QT prolongation for women, especially those in premenopausal, that should be taken into consideration when the CDKi of choice is 瑞博西尼. 事實(shí)上，有人提出，內(nèi)源性性類固醇激素隨月經(jīng)周期、懷孕和更年期的自然波動可能會影響整體藥物療效和安全性。絕經(jīng)期循環(huán)雌激素的生理性減少與藥物代謝酶的變化有關(guān)。根據(jù) Paine 等人的說法。與絕經(jīng)前女性相比，絕經(jīng)后女性腸道中的 CYP3A4 活性降低了 20%。絕經(jīng)狀態(tài)對藥物 PK 的影響研究很少。與絕經(jīng)后狀態(tài)相比，他莫昔芬治療的乳腺癌患者表型為 CYP2D6 和 CYP3A 活性的 NM，絕經(jīng)前狀態(tài)與內(nèi)多昔芬血漿濃度降低 135% 相關(guān)。作者假設(shè)絕經(jīng)后患者腸道中較低的 P-gp 活性可能是他莫昔芬生物利用度增加的原因?？梢酝茰y，CYP3A4 和 P-gp 的底物藥物，如 CDKis，可能會增加其在絕經(jīng)后狀態(tài)下的血漿濃度和毒性。
最后，值得提醒的是，CDK 4/6 抑制劑僅被批準(zhǔn)用于女性乳腺癌。盡管這種病理學(xué)幾乎有效是女性疾病，所有乳腺癌中不到 1% 發(fā)生在男性中，但仍需要對 CDKis 和男性乳腺癌進(jìn)行進(jìn)一步研究，以便在這種臨床環(huán)境中為 CDKis 提供支持證據(jù)。此外，由于性激素在乳腺癌中的相關(guān)病理生理學(xué)參與，一些臨床前和臨床研究正在進(jìn)行中，以測試 CDKis 在其他內(nèi)分泌腫瘤如卵巢癌中的作用。
5.4. 炎癥和癌癥
由傳染病或其他疾?。ㄈ绨┌Y）引起的炎癥與幾種藥物代謝酶表達(dá)的下調(diào)有關(guān)，并且如前所述，可以驅(qū)動表型轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。IL1、TNF、干擾素和 IL-6 等細(xì)胞因子主要參與這一機(jī)制。促炎細(xì)胞因子可以抑制藥物代謝酶的生物合成，影響其數(shù)量，從而影響其藥物代謝能力。這種影響已在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。在確認(rèn)中，Rivory 等人。表明，在晚期癌癥患者中，與沒有急性期反應(yīng)的患者相比，具有急性期反應(yīng)（CRP > 10 mg/L）的患者的 CYP3A 代謝活性降低了 30%。這一觀察結(jié)果并未考慮腫瘤疾病的類型，但 9% 的研究患者患有乳腺癌。這種表型轉(zhuǎn)化可以改變藥物代謝，使患者面臨更高的癌癥治療不良事件風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤組織還可以包含具有代謝藥物能力的細(xì)胞色素 P450 酶。一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌的研究揭示了 CYP3A4 和 CYP2C9 在癌組織中的過度表達(dá)。2016 年的另一項(xiàng)研究假設(shè) PXR 介導(dǎo)的 CYP3A5 表達(dá)誘導(dǎo)（在一系列實(shí)體瘤中很常見）可以增加紫杉烷和酪氨酸激酶抑制劑的代謝。這些酶表達(dá)的影響仍未探索，但已被提議作為抗性機(jī)制發(fā)揮作用。一個更廣為人知的耐藥機(jī)制在于增加腫瘤對 ABC 外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性或合成，從而促進(jìn)癌癥藥物的外排并降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。在超過一半的 NCI-60 腫瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn) P-gp 水平升高。
可能，NRs 活性可以在 flogosis 中被改變，因?yàn)樗鼈儽徽J(rèn)為是重要的異種傳感器，介導(dǎo)炎癥對 ADME 基因表達(dá)的影響，并最終影響治療結(jié)果。
關(guān)于 II 期藥物代謝酶，磺化能力的降低與幾種感染和炎癥狀況的急性期炎癥反應(yīng)有關(guān)。已經(jīng)提出改變的藥物代謝和膽汁淤積的發(fā)展與炎癥中的 SULT2A1 抑制有關(guān)。隨著肝臟疾病從脂肪變性到肝硬化的嚴(yán)重程度，磺基轉(zhuǎn)移酶活性顯著降低，可能導(dǎo)致藥物水平和毒性增加。
5.5. 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移
10-16% 的乳腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。不幸的是，注冊研究排除了腦轉(zhuǎn)移患者，或者當(dāng)他們包括他們時，如在 MONALEESA-3 病例中，沒有討論 CNS 的具體結(jié)果。在由腦轉(zhuǎn)移引起的炎癥情況下，藥物通過 BBB 的滲透性可能會增加。BBB 負(fù)責(zé)確保 CNS 的穩(wěn)態(tài)，這一功能由 CNS 內(nèi)皮細(xì)胞解釋，這些細(xì)胞富含緊密連接，主要屬于 claudin（尤其是 Cldn5 和 Cldn3）和 occludin 家族。此外，周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé) BBB 的不滲透性。炎癥與 BBB 破壞和滲漏有關(guān)，這與炎癥介質(zhì)（IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ、TNF-α）。這些細(xì)胞因子還能夠上調(diào)趨化因子和細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，從而改變 BBB 的通透性。。
考慮到 P-gp 在轉(zhuǎn)移性腦腫瘤患者的 BBB 中似乎沒有如此廣泛地表達(dá)并且所有 CDKis 都是 P-gp 介導(dǎo)的腦擠出的底物，可以進(jìn)一步增加穿過 BBB 的滲透性。比較帕博西尼和玻瑪西尼的 BBB 滲透性（比瑞博西尼更親脂）的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?，?，斘髂?的外排效率低于帕博西尼。體外流出比分別為 4.1 和 12 。盡管如此，使用劑量遠(yuǎn)高于臨床相關(guān)劑量。一項(xiàng) I 期試驗(yàn)表明，可以在患者的腦脊液中測量 ?，斘髂?的濃度，并且可以在單次口服劑量 10 mg/kg 長達(dá) 12 小時后測量來自 14C 標(biāo)記的 ?，斘髂?的放射性。Anders 等人已經(jīng)證明，用玻瑪西尼治療的 58 名繼發(fā)于 HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)臨床獲益。在 ASCO 2019。具體而言，6% 的患者確認(rèn)有客觀的顱內(nèi)反應(yīng)，38% 的患者確認(rèn)顱內(nèi)病變減少。持續(xù) ≥ 6 個月的顱內(nèi)臨床獲益率為 25%，而中位 PFS 為 4.4 個月（95% CI，2.6-5.5）。
在患有膠質(zhì)瘤皮質(zhì)同種異體移植瘤的小鼠與非荷瘤小鼠中，以及在涉及反復(fù)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的 0 期試驗(yàn)的 PK 分析中，瑞博西尼也顯示出良好的 CNS 滲透，但在臨床療效方面需要進(jìn)一步研究。
在腦轉(zhuǎn)移的特殊情況下，帕博西尼也可能達(dá)到治療濃度，無論是 BBB 的主要 P-gp 和 BCRP 底物。事實(shí)上，在神經(jīng)腫瘤學(xué)會第 24 屆年會和教育日上發(fā)表的一項(xiàng)對帕博西尼用于攜帶 CDK 通路改變的腦轉(zhuǎn)移患者的 II 期試驗(yàn)的中期分析結(jié)果顯示，57% 的患者可評估帕博西尼治療后有顱內(nèi)反應(yīng)，中位總生存期為 6.5 個月（90% CI，3.8-13.6）。
5.6. 肥胖
肥胖患者的特征在于藥物分布和消除的顯著改變。這些患者的典型特征是由肝血流量和肝清除率增加引起的較高首過代謝。此外，肥胖患者的患病率較高，患有稱為 NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的疾病，其特征是脂肪浸潤和肝臟炎癥。肥胖受試者 90% 的肝活檢顯示具有這些特征。NASH 的發(fā)病率隨著體重指數(shù) (BMI) 的增加而增加，其患病率估計(jì)高達(dá)肥胖人群的 20%，在病態(tài)肥胖患者中高達(dá) 50%。如前所述，炎癥可導(dǎo)致藥物代謝酶表達(dá)減少。
此外，腎清除率受肥胖影響，事實(shí)上這些患者與腎小球高濾過狀態(tài)相關(guān)，導(dǎo)致腎清除率增強(qiáng)。
由于多項(xiàng)研究表明，BMI 升高與乳腺癌發(fā)病率升高之間存在顯著更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。對于絕經(jīng)后女性來說尤其如此，其中多項(xiàng)薈萃分析一直顯示高肥胖、成人體重增加和 HR 陽性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān)關(guān)系。此外，一項(xiàng)研究表明，47.7% 的被診斷患有乳腺癌的患者肥胖。由于肥胖患者在該人群中的患病率非常高，因此需要進(jìn)一步研究以確定肥胖患者的 PK 特征，正如 EMA-CHMP 發(fā)表的肥胖人群中 PK 和 PD 調(diào)查所建議的那樣。
5.7. 年齡
藥物 PK 的一些改變也是由年齡引起的。從藥物吸收開始，老年人的胃酸分泌減少，使患者對 CDKis 的吸收更高。此外，由于暴露量較高，老年人的特征是首過代謝減少，可能是因?yàn)楦窝髁亢徒M織質(zhì)量減少。體重組成和脂肪分布的顯著變化，改變了藥物在組織中的分布，這與衰老過程有關(guān)。帕博西尼和瑞博西尼的特點(diǎn)是分布容積大，并且由于與年齡相關(guān)的修飾，老年人可導(dǎo)致更高的血清濃度。盡管沒有證據(jù)表明血清蛋白的表達(dá)會隨著年齡的增長而改變，但老年人營養(yǎng)不良的患病率很高，這可能會影響血清白蛋白濃度，從而導(dǎo)致 CDKis 的游離分?jǐn)?shù)更高。在女性中，與男性相反，年齡也會導(dǎo)致 P-gp 表達(dá)減少，再次影響藥物的生物利用度?？紤]到乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而增加，并且超過三分之一的被診斷患有乳腺癌的患者年齡超過 70 歲，所有這些考慮因素都需要在治療老年患者時特別謹(jǐn)慎。由于這是一個脆弱的患者群體，由于他們的腫瘤疾病和他們的年齡，不良事件的可能性增加，CDKis的使用和劑量應(yīng)該是最合適的，以避免他們暴露于這些藥物的過量濃度。

6. CDKI 耐藥機(jī)制

使用 CDKis 獲得的臨床結(jié)果的改善受到一些患者對這些治療產(chǎn)生耐藥性的危害。這種現(xiàn)象可能是由于內(nèi)在的和/或獲得的機(jī)制，可分為細(xì)胞周期特異性和非周期特異性?？紤]到 CDKis 靶向的分子途徑，細(xì)胞周期特異性抗性的最相關(guān)原因是所有促進(jìn)細(xì)胞周期 G1-S 轉(zhuǎn)換的條件，例如：(i) 腫瘤抑制蛋白如 RB 和/或 FZR1；(ii) CDK 復(fù)合物中涉及的蛋白質(zhì)的擴(kuò)增，如 CDK2、CDK4、CDK6、p16、CCNE1/2 和 E2F；(iii) 過表達(dá)支持 CDK4/6 活性的 CDK7 (iv) 激活抑制 CDK 抑制劑的 HDAC；(v) 細(xì)胞周期的其他分子檢查點(diǎn)改變?yōu)?WEE1 的過表達(dá)；(vi) 過表達(dá)抑制細(xì)胞衰老的蛋白質(zhì)，如 MDM2。另一方面，不涉及細(xì)胞周期特異性途徑的所有其他非特異性促癌改變都可以誘導(dǎo)抗性，例如：（i）FGFR和PI3K/AKT/mTOR途徑的激活；(ii) ER 或 PR 表達(dá)缺失；(iii) AP-1 和/或 EMT 途徑的更高轉(zhuǎn)錄活性；(iv) SMAD3途徑的抑制；(v) 自噬激活；(vi) 免疫機(jī)制。
迄今為止，有幾項(xiàng)研究旨在確定患者概況或生物標(biāo)志物以預(yù)測對 CDKis 的耐藥性，但尚未出現(xiàn)強(qiáng)有力的證據(jù)，對于這一相關(guān)未滿足的醫(yī)療需求需要進(jìn)一步研究。

7. 靶向藥物基因檢測應(yīng)用評論

當(dāng)前的臨床問題包括如何在帕博西尼、瑞博西尼和玻瑪西尼之間進(jìn)行選擇，以及如何根據(jù)乳腺癌每個特定臨床環(huán)境的需要個性化它們的使用。確定患者代謝物表型的共同因素以及因此與 CDKis 使用相關(guān)的患者間和患者內(nèi)變異性是多種多樣的。事實(shí)上，DDI、DGI 和患者的病理生理狀況可以改變 CDKis 的藥理學(xué)特征，從而擴(kuò)大 CDKis 安全性和有效性方面的差異。藥物會改變代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和/或外排泵，誘導(dǎo) PK 修飾，從而影響其功效或其他共同給藥化合物的功效。因此，治療濃度及其細(xì)胞毒性作用可能因此發(fā)生變化。
迄今為止，種系宿主特征被認(rèn)為是造成許多藥物中觀察到的個體間變異性的主要部分。對接受 CDKis 治療的乳腺癌患者的亞群分析強(qiáng)調(diào)了它們在安全性和療效方面的差異。CYP3A4/5和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABCB1和ABCG2 ）SNP 在亞群中的不同流行率已被提出在影響 CDKis PK 的 ADME 中發(fā)揮作用。同時，一些病理生理?xiàng)l件會導(dǎo)致 PK 參數(shù)的變化，無論是患者體內(nèi)的食物攝入，還是患者間的腎或肝損傷、全身或局部炎癥狀態(tài)、一般臨床狀況、激素譜，以及最終的腫瘤分級/分期。
鑒于每種 CDKi 的藥理學(xué)考慮，我們可以推測某些臨床環(huán)境可能比其他環(huán)境更適合采用特定的 CDKi?？紤]到所有可能導(dǎo)致 PK/PD 改變的因素（基于 DDI、DGI 和病理生理狀況）的量身定制的治療方法，確實(shí)可以代表一種創(chuàng)新的更安全的解決方案。它還可以代表 CDKis 使用臨床決策的有效策略（圖 2和圖 3）。

圖 3 細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑靶向藥物優(yōu)化路徑（Int J Mol Sci. 2020 Sep; 21(17): 6350.）

根據(jù)文獻(xiàn)中的安全數(shù)據(jù)，用于增加個體安全性和耐受性的潛在 CDKi 選擇流程圖。CDKi 優(yōu)先級的選擇基于每位患者的臨床特征，任意表達(dá)為：+++，強(qiáng)烈推薦使用；++，適度推薦使用；+，建議使用較低。
例如，對于預(yù)先存在胃腸道合并癥的患者，應(yīng)避免使用玻瑪西尼，因?yàn)閲?yán)重的惡心、嘔吐和腹瀉是最常見的不良事件，它們也能夠改變 ?，斘髂?的 PK 曲線。相反，值得強(qiáng)調(diào)的是，由于較少發(fā)生中性粒細(xì)胞減少事件，?，斘髂?與 CDKis 中最安全的毒理學(xué)特征相關(guān)?？紤]到血栓栓塞事件的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)先進(jìn) 帕博西尼合并心血管疾病的患者與 ?，斘髂?和與瑞博西尼相關(guān)的 QT 延長風(fēng)險(xiǎn)。這在乳腺癌環(huán)境中具有臨床意義，同時考慮到女性 QT 間期延長的風(fēng)險(xiǎn)更高，因?yàn)榕c男性相比，她們的 QT 間期通常更長。在有輕度肝功能不全的患者中，應(yīng)避免使用瑞博西尼，因?yàn)榕c其他 CDK4/6 抑制劑相比，它可能更頻繁地誘發(fā)肝毒性。
帕博西尼和瑞博西尼的特點(diǎn)是與血清蛋白的結(jié)合較低，因此考慮到肝功能障礙可導(dǎo)致低白蛋白血癥并因此導(dǎo)致大量未結(jié)合（游離）藥物，因此應(yīng)先進(jìn)用于晚期轉(zhuǎn)移性疾病和肝臟定位的患者。在接受高度結(jié)合血清蛋白的玻瑪西尼治療的患者中，低白蛋白血癥可能會引起毒性。根據(jù)這一特定人群的試驗(yàn)結(jié)果，在腎受損患者中，帕博西尼似乎是最安全的選擇，而其他 CDKis 的可用證據(jù)較少。同樣，由于具有臨床意義的 DDI 的發(fā)生率較低，帕博西尼可能更適合用于合并癥的復(fù)合療法（定義為超過五種聯(lián)合藥物）的患者。圖 3）。
可以假設(shè) ?，斘髂?是腦轉(zhuǎn)移患者的先進(jìn)藥物，因?yàn)樗挠H脂性以及抑制 P-gp 外排泵的能力以及與其他 CDKis 相比以較低劑量在腦組織中達(dá)到治療濃度的能力，此外其涉及 CDK1 和 CDK2 的多種作用機(jī)制，這與腦腫瘤發(fā)生有關(guān)。
總之，在選擇一種或另一種治療方法時應(yīng)考慮許多藥理學(xué)變量。CDKis 不僅受到與口服給藥途徑相關(guān)的眾所周知的變異性的影響，而且還受到來自癌癥患者相互作用的藥物、藥物遺傳學(xué)特征和病理生理?xiàng)l件的研究較少的變異性的影響。特定 CDKi 的使用應(yīng)從經(jīng)驗(yàn)方法轉(zhuǎn)變?yōu)楦觽€性化的方法，旨在減少變異性來源和為個體患者量身定制劑量，也通過治療藥物監(jiān)測的幫助。劑量個體化是個體化醫(yī)療在癌癥治療等復(fù)雜環(huán)境中面臨的主要挑戰(zhàn)之一，尤其是在受這一大殺手影響的患者中。
所有這些考慮因素也可能具有其他相關(guān)含義，因?yàn)?CDK 一直在研究其他臨床環(huán)境。事實(shí)上，它們在 HER2 過表達(dá)和三陰性乳腺癌中的療效正在研究中，盡管帕博西尼作為單一療法已經(jīng)顯示對三陰性乳腺癌沒有療效。此外，由于其復(fù)雜且尚未深入了解的作用機(jī)制，CDKis，尤其是 ?，斘髂幔言谄渌[瘤（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、胰腺癌）的臨床前模型中顯示出令人鼓舞的結(jié)果。癌癥、食管腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、骨髓瘤和卵巢癌。類似地，由于 CDKis 影響廣泛的關(guān)鍵功能蛋白，一些研究已經(jīng)研究了將 CDKis 與靶向免疫檢查點(diǎn)的藥物（例如 PD-1/PD-L1或與 PI3K-相互作用的其他分子）相結(jié)合的可能治療策略。 AKT-mTOR 通路。
總而言之，CDKis 是有前途的治療劑，需要對其所有臨床藥理學(xué)特性進(jìn)行更深入的研究，以便適當(dāng)?shù)乩靡源碜罴训陌踩院陀行灾委熯x擇。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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