【佳學(xué)基因檢測】男性原發(fā)性肺絨毛膜癌基因檢測報告

原發(fā)性肺絨毛膜癌基因檢測導(dǎo)讀

原發(fā)性肺絨毛膜癌是一種極為罕見的惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤，難以發(fā)現(xiàn)預(yù)后較差。大多數(shù)絨毛膜癌起源于性腺，例如卵巢和睪丸?；蚪獯a基因檢測分析總結(jié)了41例臨床案例，便于呼吸科醫(yī)生和患者參考。

案例描述

絨毛膜早期診斷基因檢測應(yīng)用團隊報道了一名 65 歲男子在接受 X 光檢查時發(fā)現(xiàn)肺部有陰影。在手術(shù)前進行正電子發(fā)射斷層掃描（PET]以排除轉(zhuǎn)移性疾病?；颊呓邮芰巳S單孔胸腔鏡左上肺切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)。手術(shù)很順利，術(shù)后第四天就出院了。術(shù)后病理：惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤（絨毛膜癌]。術(shù)后對患者進行基因檢測，發(fā)現(xiàn)腫瘤蛋白p53（TP53]、NRAS原癌基因（NRAS]和成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1]發(fā)生突變。

基因檢測科普快餐式結(jié)論

原發(fā)性肺絨毛膜癌是一種極為罕見的高度惡性的腫瘤，早期難以發(fā)現(xiàn)。通過對以往文獻的分析，積極治療的患者比未治療的患者生存期更長（P=0.0051]。根據(jù)不同的治療方案，包括手術(shù)在內(nèi)的患者比未手術(shù)的患者具有更好的生存率（P=0.027]。因此，一旦確診，手術(shù)切除聯(lián)合放化療的綜合治療對改善患者預(yù)后具有重要意義。

關(guān)鍵詞： 男性，原發(fā)性肺絨癌（PPC]，治療，基因檢測，病例報告

絨毛膜癌癥基因檢測介紹

絨毛膜癌是一種高度惡性的滋養(yǎng)細胞腫瘤，可分泌β-人絨毛膜促性腺激素（HCG]，常發(fā)生于宮內(nèi)妊娠。它很少發(fā)生在性腺之外。原發(fā)性肺絨毛膜癌 [PPC] 極為罕見，尤其是在男性中。通過報告一例男性原發(fā)性肺絨毛膜癌，絨毛膜早期診斷基因檢測應(yīng)用團隊希望通過分析以往的文獻和基因檢測結(jié)果，提高診斷的正確性，并為該病的發(fā)病機制和治療提供新的見解。絨毛膜早期診斷基因檢測應(yīng)用團隊根據(jù) CARE 報告清單呈現(xiàn)以下文章。

案例展示

絨毛膜早期診斷基因檢測應(yīng)用團隊報道一名 65 歲男性在接受 X 線檢查時發(fā)現(xiàn)肺部有實性結(jié)節(jié)陰影。抗炎治療兩周后，陰影無明顯變化。該患者入院后常規(guī)體格檢查正常，睪丸大小相等，未見結(jié)節(jié)、腫塊。胸部計算機斷層掃描 [CT] 顯示左上肺有一個 34 mm × 25 mm 的腫瘤。強化后未見明顯強化，無胸膜增厚及淋巴結(jié)腫大，無胸腔積液。常規(guī)實驗室檢查正常，術(shù)前未檢測患者尿液和血液中的HCG水平。術(shù)前 PET 排除了轉(zhuǎn)移性疾病并確定了患者對手術(shù)治療的耐受性（圖 1A、1B]。絨毛膜早期診斷基因檢測應(yīng)用團隊最初認為該患者可能是肺癌患者。患者之前身體狀況良好，家中無此病患者?；颊呓邮芰巳S單孔胸腔鏡左上肺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)。手術(shù)順利，四天后患者出院。腫塊尺寸為4.2厘米×3.8厘米×2.9厘米，顏色灰褐色、灰紅色，略堅韌，邊界尚清晰。鏡下病理：惡性腫瘤壞死。免疫組化結(jié)果：HCG[+]、過氧化氫酶樣 3 [CATA-3][+]、SMARCA4[+]、細胞角蛋白 7 [CK7][+]、細胞角蛋白 [CK][+]、部分 P40[+] , NUT[-], 轉(zhuǎn)錄終止因子 1 [TTF-1][-], vimentin [VIM][-] [圖 1C-1I]。結(jié)合病理和免疫組織化學(xué)染色考慮惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤（絨毛膜癌]。夾層主動脈下淋巴結(jié)、主動脈旁淋巴結(jié)、隆突下淋巴結(jié)、肺門淋巴結(jié)、葉間淋巴結(jié)未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后病理分期：pT2bN0M0，IIa期，R0切除。

圖1:患者術(shù)前影像學(xué)照片和術(shù)后免疫組化結(jié)果。（一個]。術(shù)前 PET 顯示肺外未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。[B] 胸部計算機斷層掃描顯示左肺上葉有陰影。[C] 腫瘤細胞擴散成碎片，有大面積出血、壞死和細胞異型性。共有三個成分：合體滋養(yǎng)細胞、細胞滋養(yǎng)細胞和中間滋養(yǎng)細胞（蘇木精和伊紅染色，×200]。[D] HCG在腫瘤細胞的細胞質(zhì)中呈免疫陽性[×200]。[E] SALL-4 在大多數(shù)腫瘤細胞的細胞核中呈中度陽性 [×200]。[F] GATA-3 在單核滋養(yǎng)層細胞中呈核陽性 [×200]。[G] P40 在單核滋養(yǎng)層細胞中呈核陽性 [×200]。[H] α-抑制素在合胞滋養(yǎng)層細胞中呈細胞質(zhì)陽性 [×200]。[I] CK7在腫瘤細胞胞漿中呈彌漫性強陽性[×200]。GATA-3，過氧化氫酶樣 3；CK7，細胞角蛋白 7；HCG，人絨毛膜促性腺激素；PET，正電子發(fā)射斷層掃描。

術(shù)后患者基因檢測：腫瘤蛋白p53（TP53]基因第8外顯子錯義突變（NM_000546.5]，c.818G>T（p.R273L]，豐度：56.50%。NRAS原癌基因（NRAS]基因（NM_002524.4]拷貝數(shù)擴增，染色體位置：1，拷貝數(shù)：4。成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1]基因（NM_023110.2]第18外顯子移碼突變c． 2370_2371del [p.E792fs]，豐度為 36.73%。程序性死亡配體 1 [ PD - L1 ] [1%< 腫瘤細胞 <50%] [圖 2]。

圖 2:基因檢測結(jié)果包括64個基因。

本研究中進行的所有程序均符合機構(gòu)和/或國家研究委員會的倫理標(biāo)準(zhǔn)以及赫爾辛基宣言（2013 年修訂]。從患者那里獲得了書面知情同意書，以出版本病例報告和隨附的圖像。書面同意的副本可供本刊編輯部審閱。

男性絨毛膜基因檢測三甲醫(yī)院應(yīng)用分析

絨毛膜癌是滋養(yǎng)層細胞的高度惡性腫瘤，主要發(fā)生在女性身上。大多數(shù)絨癌起源于性腺，例如卵巢和睪丸。性腺外絨癌一般發(fā)生在身體的中線，如縱隔、腹膜后、松果體和顱骨中部 ?；仡?953-2021年文獻34篇，其中男性原發(fā)性肺絨毛膜癌41例。因此，原發(fā)性肺絨毛膜癌極為罕見。

文獻回顧了 41 名男性原發(fā)性肺絨毛膜癌患者，年齡從 4 個月到 77 歲不等，平均年齡 49.7 歲。對有相關(guān)臨床資料的32例患者進行分析，診斷時僅有4例患者無癥狀。大多數(shù)患者（28例]有癥狀，占87.5%。最常見的癥狀為咳嗽（16例]、咯血（15例]、胸痛（9例]，4例出現(xiàn)呼吸困難癥狀。男子女性型乳房是該病的一個顯著征兆（4 例]。大多數(shù)腫瘤發(fā)生在右側(cè)（14例]，部分腫瘤發(fā)生在雙肺（5例]。此外，肺絨毛膜癌易發(fā)生轉(zhuǎn)移和反復(fù)。共發(fā)現(xiàn)19例（59.4%]患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和反復(fù)，其中腦轉(zhuǎn)移11例。對于原發(fā)性肺絨毛膜癌，

由于發(fā)生率極低，影像診斷缺乏經(jīng)驗。肺絨癌CT常表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)陰影，易與肺癌混淆。此類患者早期無明顯癥狀。當(dāng)男性患者發(fā)現(xiàn)肺部陰影有男子女性型乳房征象時，應(yīng)高度懷疑肺絨毛膜癌的可能。此外，這些患者的血HCG水平也比平時高很多。因此，患者血HCG異常升高對診斷絨癌具有重要提示意義。同時，HCG 的血液水平對于監(jiān)測治療效果和反復(fù)也特別重要。

絨癌的病理形態(tài)表現(xiàn)為腫瘤細胞呈巢狀、實片狀排列，有大面積壞死和明顯出血。它由具有中等透明細胞質(zhì)的單核滋養(yǎng)層細胞（包括細胞滋養(yǎng)層細胞和中間滋養(yǎng)層細胞]和大型多核巨細胞（合體滋養(yǎng)層]組成。后者有明顯的異型性，胞漿豐富，呈粉紅色染色，或有空泡。原發(fā)性絨癌中多核巨細胞的數(shù)量和體積通常比巨細胞癌少且小，HCG表達不如原發(fā)性絨癌明顯升高。此外，診斷時還應(yīng)注意排除巨細胞間變性癌和未分化癌的可能診斷。所以，免疫組化染色結(jié)果對做出正確診斷具有重要作用。此前，我院已報告20例絨癌免疫組化診斷經(jīng)驗。研究人員認為，GATA-3、CK7、p63、p40、CD10陽性，CK5/6、TTF-1、Napsin A陰性對絨癌的診斷有重要的提示作用。Huang的研究表明，GATA-3的表達可能是滋養(yǎng)細胞分化的組織特異性標(biāo)志物，對絨癌的診斷具有重要意義。Gasparri 的團隊報道，CK7、AE1/AE3 和 CD10 在肺絨毛膜癌中可能呈陽性，而 TTF-1 和抑制素則呈陰性。肺絨毛膜癌臨床少見，易誤診，易與鱗癌、巨細胞癌、腺癌、惡性黑色素瘤相混淆。因此，顯微鏡檢查結(jié)合免疫組化結(jié)果對于診斷絨癌至關(guān)重要。

原發(fā)性肺絨毛膜癌的預(yù)后極差?；仡櫼酝墨I，只有6名患者存活超過1年。對文獻中的患者進行分組，與未治療的患者相比，治療的患者生存期更長（P=0.0051]。根據(jù)治療方案的不同，包括手術(shù)在內(nèi)的患者的生存率高于未進行手術(shù)的患者（P=0.027]（圖 3]。雖然目前該病尚無統(tǒng)一的治療指南，但在回顧以往病例后，絨毛膜早期診斷基因檢測應(yīng)用團隊認為手術(shù)治療可能是原發(fā)性肺絨毛膜癌的主要治療選擇，對提高患者的生存率具有重要意義。此外，由于原發(fā)性肺絨毛膜癌惡性程度高、生長快、反復(fù)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移快，需要術(shù)后化療和預(yù)防性顱腦放療來提高患者的生存率。而且，隨著靶向治療和免疫治療的不斷發(fā)展，這類治療的療效也值得探索。

圖 3：不同組的 Kaplan-Meier 生存曲線分析。[A] 治療組；[B] 非治療組。手術(shù)組和非手術(shù)組。

二代測序顯示患者TP53基因第8外顯子存在錯義突變（Nm_000546.5]。該基因第273位原始精氨酸突變?yōu)榱涟彼?，改變了其編碼蛋白的功能，編碼蛋白的突變可能與預(yù)后不良的非小細胞肺癌（NSCLC]有關(guān)。TP53是人類癌癥中最常見的突變基因?；蚬δ芡蛔兊膯适?dǎo)致編碼的P53蛋白失去對細胞生長、凋亡和DNA修復(fù)的調(diào)節(jié)作用，從而導(dǎo)致腫瘤。TP53基因功能消失在腫瘤中主要是由于單核苷酸錯義突變，這些突變廣泛分布在整個基因中。不幸的是，沒有批準(zhǔn)的靶向藥物靶向這種基因突變用于腫瘤治療。

NRAS是 RAS 癌基因家族的成員，在各種癌癥中發(fā)生功能改變。NRAS可通過激活 PI3K/AKT、MAPK/ERK、NF-κB 等下游通路促進腫瘤發(fā)生。同時，NRAS參與 EGFR 信號傳導(dǎo)，NRAS突變使基因持續(xù)活躍，導(dǎo)致細胞增殖并最終癌變。此外，NRAS的突變狀態(tài)對靶向臨床治療具有決策作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤NRAS突變患者中 PD-L1 的表達相對較高，這類患者可能會受益于基于免疫的治療。

由FGFR1編碼的蛋白質(zhì)是 FGFR 家族的成員。該受體可通過識別配體和激活下游信號通路如MAPK、PI3K/ATK、PLCγ和JAK-STAT來促進細胞增殖和侵襲。值得一提的是，泛FGFR抑制劑厄達非替尼已被批準(zhǔn)用于FGFR基因異常的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌。

隨著免疫治療在癌癥治療中地位的不斷提高，免疫檢查點抑制劑如程序性死亡受體1（PD-1]/PD-L1抑制劑已成為腫瘤治療的新藥，在多種腫瘤中發(fā)揮了重要作用?；驒z測顯示患者腫瘤中存在 PD-L1。免疫療法和傳統(tǒng)化學(xué)療法的結(jié)合能否提高患者的生存率？