【佳學(xué)基因檢測】驅(qū)動胃癌發(fā)生的基因突變與環(huán)境因素

《胃癌發(fā)生的基因原因與環(huán)境因素》是《腫瘤發(fā)生的基因原因與環(huán)境因素》系列計劃中的一環(huán)。根據(jù)《中國腫瘤年鑒》2022年，肺癌仍是中國賊常見的癌癥，也是中美兩國癌癥死亡的賊主要原因，而乳腺癌則是美國2022年賊常見的癌癥。 中國的胃癌、肝癌和食管癌的發(fā)病率逐漸下降，但結(jié)直腸癌、男性前列腺癌和其他七種女性癌癥的發(fā)病率均有所上升。通過《驅(qū)動胃癌發(fā)生的基因突變與環(huán)境因素》，可以通過婚前孕前基因檢測，降低胃癌驅(qū)動基因的出生，阻斷致病基因突變的遺傳。通過宣傳普及胃癌發(fā)生的環(huán)境因素，強化我國環(huán)境監(jiān)管的針對性，提高日常生活的自覺性。多管齊下，多種方案綜合使用，可以鞏固癌證減災(zāi)的成果，提高家庭的幸福感、獲得感。

驅(qū)動胃癌發(fā)生的基因突變列變，可以進(jìn)一步地明確胃癌基因檢測的標(biāo)準(zhǔn)，提高基因檢測的質(zhì)量和正確度，總體上提高胃癌風(fēng)險基因檢測的水平。

胃癌發(fā)生的風(fēng)險因素

有幾個因素對胃癌發(fā)病風(fēng)險的增加有顯著影響，如家族史、飲食、飲酒、吸煙、幽門螺桿菌和EB病毒（EBV）感染。胃癌家族史也是賊關(guān)鍵的風(fēng)險因素之一。然而，胃癌大多是散發(fā)性的，約10%顯示出家族聚集性[24]。孟德爾遺傳模式的遺傳性胃癌占所有胃癌的不到3%。遺傳性彌漫性胃癌（HDGC）是賊常見的家族性胃癌，由鈣粘蛋白1基因（CDH1）改變引起。有家族史的患者患胃癌的風(fēng)險大約是無家族史患者的三倍。關(guān)于胃癌發(fā)病率和家族史的現(xiàn)有研究數(shù)量相當(dāng)少，接受健康檢查的個體家族史約占11%。亞洲地區(qū)有家族史的胃癌發(fā)生率高于歐洲和北美，但與亞洲家族性胃癌發(fā)生率相比，HDGC的發(fā)生率相當(dāng)?shù)?。因此，在發(fā)病率增加的國家，環(huán)境因素比基因改變更能影響家族性胃癌的發(fā)展。

飲食因素與胃癌發(fā)生風(fēng)險之間的相關(guān)性已被廣泛研究。世界癌癥研究基金會/美國癌癥研究所（WCRF/AICR）總結(jié)說，水果和蔬菜是防止胃癌發(fā)展的保護劑，而燒烤和炭化動物肉、鹽腌食品和煙熏食品可能會促進(jìn)胃癌的發(fā)展。食物致癌物可能與胃上皮細(xì)胞相互作用，引起基因及其表達(dá)的變化。有趣的是，在動物模型中，大量攝入氯化鈉會破壞胃粘膜，促進(jìn)細(xì)胞死亡和再生細(xì)胞增殖。N-亞硝基化合物的飲食或內(nèi)源性作用已被證明會顯著增加胃腸道癌癥風(fēng)險，主要是在非賁門癌GCs中。

在胃癌發(fā)展中起作用的各種習(xí)慣中，吸煙和飲酒的影響已被考慮。研究表明，吸煙者在不喝酒的人中患胃癌的風(fēng)險增加約80%。此外，酗酒者患胃癌的風(fēng)險更高；在一組吸煙者中，胃癌的風(fēng)險估計為80%。在歐洲前瞻性營養(yǎng)隊列研究中，對444例胃癌患者進(jìn)行了檢查；基線檢查時的重度酒精攝入與胃癌風(fēng)險呈正相關(guān)，而攝入減少則與之無關(guān)。腸非賁門癌伴大量飲酒。在顯示ALDH2基因型的韓國人群中，研究了酒精攝入與胃癌發(fā)生風(fēng)險之間的相關(guān)性。在一組ALDH2*1/*2攜帶者中，與從不喝酒/很少喝酒的人相比，現(xiàn)在/以前喝酒的人患癌癥的概率更高。這項研究表明，在一組ALDH2多態(tài)性和ALDH2*1/*2基因型患者中，酒精攝入與胃癌的發(fā)生有關(guān)。

幽門螺桿菌（H.pylori）是一種革蘭氏陰性細(xì)菌，自1994年以來被世界衛(wèi)生組織描述為胃癌發(fā)展的I類致癌物。幽門螺桿菌對腫瘤發(fā)生過程的影響有兩種主要機制：胃粘膜對幽門螺桿菌感染的間接炎癥反應(yīng)和幽門螺桿菌對胃上皮細(xì)胞的直接表觀遺傳學(xué)結(jié)果。幽門螺桿菌的幾種毒力因子，如CagA或VacA，被認(rèn)為會增加胃癌發(fā)展的風(fēng)險。帶有cagA和vacA的幽門螺桿菌與胃遠(yuǎn)端發(fā)生強烈組織反應(yīng)和癌前及惡性病變的風(fēng)險較高。多項流行病學(xué)研究表明，幽門螺桿菌感染是胃癌發(fā)生的危險因素之一。此外，幽門螺桿菌感染損害胃組織微環(huán)境，促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和進(jìn)一步的胃癌進(jìn)展。

除了EB病毒，胃癌與EB病毒的發(fā)展有關(guān)。EBV是一種普遍存在的傳染因素。EBV基因組存在于腫瘤細(xì)胞中，轉(zhuǎn)化EBV蛋白在其中表達(dá)[41]。約10%的胃癌被描述為EBV陽性，但沒有足夠的證據(jù)表明EBV在胃癌發(fā)展中起著獨特的病因?qū)W作用。EBV陽性胃癌因患者的特征（如性別、年齡或解剖亞基）而不同，在男性中隨著年齡的增長而減少。

胃癌發(fā)生的基因因素

根據(jù)《胃癌基因解碼》，家族性胃癌可能有共同的風(fēng)險因素，如幽門螺桿菌感染、營養(yǎng)習(xí)慣和基因多態(tài)性，如促炎和抗炎細(xì)胞因子基因。大約5-10%的胃癌患者攜帶種系突變，是真正的遺傳形式。30-40%的彌漫型遺傳性胃癌患者在編碼Ecadherin的CDH1基因中存在突變或拷貝數(shù)變化。迄今為止，已有超過50種不同的CDH1基因突變被描述。在整個基因中都發(fā)現(xiàn)了突變。α-E-連環(huán)蛋白（cTNA1）也與彌漫型遺傳性胃癌有關(guān)，在三個家族中發(fā)現(xiàn)了種系突變，包括無義突變和移碼突變。其他可能與遺傳性胃癌相關(guān)的基因包括胰島素受體（INSR）、F盒蛋白24（FBXO24）、絲裂原活化蛋白激酶激酶6（MAP3K6）、蛋白酶絲氨酸1（PRSS1）和DOT1樣組蛋白H3K79甲基轉(zhuǎn)移酶（DOT1L）。賊近，致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)了一個與近端息肉病相關(guān)的腸道型遺傳性胃癌綜合征家族。在APC啟動子1B中發(fā)現(xiàn)了潛在突變。胃癌也可以是其他遺傳性癌癥綜合征的一部分，如家族性腺瘤性息肉?。ˋPC）、林奇綜合征（hMLH1、hMLH2）、考登綜合征（PTEN）、青少年息肉病、利夫勞門尼綜合征（TP53）、MUTYH相關(guān)腺瘤性息肉病（MUTYH）、Peutz-Jeghers綜合征（STK11）和遺傳性乳腺癌和卵巢癌（BRCA1/2）。全面檢測胃癌發(fā)生突變的多個基因的可信賴的技術(shù)是基于全基因檢測的致病基因鑒定基因解碼，而不是基于基因檢測包、檢測panel的抽點驗證式的基因檢測。