【佳學基因檢測】靶向藥物基因檢測如何抵御肺癌的抗藥性

肺癌靶向藥基因檢測解除耐藥性

《肺癌的耐藥機制的基因解碼研究》詳細地論述了肺癌抗藥性是如何產(chǎn)生于腫瘤固有的分子機制，使癌癥細胞、腫瘤細胞能夠重新連接其信號通路，產(chǎn)生新的致癌驅(qū)動因素，并逃避患者體內(nèi)的免疫識別能力。《靶向藥物效果的決定因素》說明西妥昔單抗介導的EGFR抑制增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的應激反應，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激本身促進抗腫瘤耐藥性，并通過IRE1α信號軸引起腫瘤細胞免疫力的逃避。Osimertinib耐藥性具有高度異質(zhì)性，而靶向突變例如外顯子20里產(chǎn)生的C797S（可被腫瘤正確用藥850等基因檢測項目成功檢測）僅是基因解碼揭示出來的眾多機制的一小部分，這是使用靶向藥物后，經(jīng)?？蓹z測到其他激酶或ErbB家族成員在Osimertinib后上調(diào)。HER3過度表達本身與非小細胞肺癌NSCLC的轉(zhuǎn)移、惡化及和無反復生存的比率降低相關。臨床前已觀察到使用歐西美替尼后出現(xiàn)HER3上調(diào)，針對HER1-2-3的三靶向單克隆抗體（mAb）組組與歐西美替尼協(xié)同抗腫瘤，繞過腫瘤細胞的耐藥機制。在一項I期劑量遞增/擴大的基因解碼臨床應用中，先前接受TKI治療（包括奧西米替尼），基因檢測具有EGFR轉(zhuǎn)移性突變的NSCLC患者在接受HER3 DXd（基于拓撲異構(gòu)酶-I抑制劑的HER3-ADC）治療后具有較好的臨床效果。因此，在肺癌靶向用藥基因檢測后，用單克隆抗體靶向HER3似乎是治療TKI耐藥的非小細胞肺癌（NSCLC）的一個重要的臨床治療方案。現(xiàn)在的靶向治療研究僅在腫瘤細胞內(nèi)靶向HER3，而免疫反應的效果是一步解碼重點。 
 

肺癌耐藥基因解碼：耐藥基因檢測的依據(jù)

《肺癌耐藥基因數(shù)據(jù)庫》積累越來越多的證據(jù)支持這樣的觀點：化療后不可避免地會出現(xiàn)腫瘤細胞的微轉(zhuǎn)移和衛(wèi)星腫瘤細胞，只有利用免疫系統(tǒng)才能實現(xiàn)持久的反應，未來的治療策略需要與這一目的保持一致。然而，基因檢測可以揭未肺癌腫瘤患者是否存在突變型EGFR，用免疫檢查點抑制劑（ICI）基因檢測EGFR突變陽性的患者中試圖維持持久性的免疫反應的努力失敗了。在EGFR突變患者中使用免疫檢查點抑制類靶向藥物（ICIs）進行試驗的亞組分析顯示，與EGFR沒有突變的患者相比，基因檢測結(jié)果顯示出突變的患者在無進展生存期（PFS）或總體生存率OS方面沒有改進。在I期試驗中，奧西米替尼/杜瓦魯單抗（抗PD-L1）聯(lián)合使用產(chǎn)生了令人印象深刻的應答率，但引起了顯著的毒性，表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，導致研究因安全原因而暫停。因此，選擇HER3為靶點進行靶向治療，而不是使用免疫檢查點分子，不僅因為HER3靶向藥物引起的毒性可能較低，而且因為其可以通過抗體的Fc域與固有免疫細胞中存在的Fcγ受體（FcγR）的相互作用激活免疫成分，從而顯出出至今嘗不明確的潛力而更具吸引力。

基因檢測如何靶向腫瘤微環(huán)境

《腫瘤耐藥的微環(huán)境學》指出，非小細胞肺癌的特點是存在廣泛的免疫浸潤，腫瘤不斷生長，促進產(chǎn)生微環(huán)境的免疫抑制性，重塑組織結(jié)構(gòu)，并進一步促進轉(zhuǎn)移。大多數(shù)浸潤性免疫細胞是抗炎、促腫瘤的巨噬細胞，其浸潤程度與治療效果不良呈現(xiàn)出正相關性?！度绾卧鰪娔[瘤靶向藥物的效果》發(fā)現(xiàn)腫瘤相關巨噬細胞（TAM或M2樣）可以通過I型IFN反應和激活cGAS/干擾素基因刺激因子（STING）通路向經(jīng)典的促炎癥表型（M1樣）轉(zhuǎn)變，從而對啟動抗癌免疫反應。STING激動劑正在臨床試驗中進行測試，基本原理的基因解碼是單獨或與已建立的化療和免疫治療相結(jié)合，激活腫瘤相關巨噬細胞中的STING，以誘導免疫刺激效應。巨噬細胞通過FcγR介導的效應器活性為基于抗體的免疫治療提供了更多的優(yōu)勢，而STING可改善腫瘤相關噬細胞中激活性與抑制性FcγR的平衡。
 

免疫治療基因解碼如何改善靶向藥物的效果

對于包括奧西米替尼在內(nèi)的TKIs的免疫原性效應，尤其是對先天免疫的研究很少。了解奧西米替尼對免疫環(huán)境的影響可以為進一步的聯(lián)合治療研究提供指導。免疫治療基因解碼顯示奧西米替尼激活腫瘤相關巨噬細胞中的STING，這可能對下游信號，尤其是I型IFN與先天性和適應性免疫有影響。腫瘤靶向治療基因解碼利用臨床前非小細胞肺癌（NSCLC）的模型和先進的技術(shù)進行的研究表明，奧西米替尼與抗HER3單抗聯(lián)合使用可以更好的控制腫瘤細胞，產(chǎn)生同時靶向EGFR/HER3信號的協(xié)同效應，而且HER3單抗也與腫瘤相關巨噬細胞結(jié)合（通過反式STING激活），使其重新定向以執(zhí)行FcγR介導的腫瘤細胞毒性。