【佳學(xué)基因檢測】基因檢測RASSF1A 啟動子甲基化可以指導(dǎo)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)嗎？

腫瘤基因檢測與靶向藥物選擇導(dǎo)讀：

前列腺癌 (PCa) 仍然是美國男性癌癥相關(guān)死亡的賊常見原因之一。廣泛使用的前列腺特異性抗原 (PSA) 篩查受限于低特異性。其他生物標(biāo)志物如 RAS 關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域家族蛋白 1A (RASSF1A) 啟動子甲基化在前列腺癌中的診斷價(jià)值以及 RASSF1A 甲基化與病理特征或腫瘤分期之間的關(guān)系仍有待確定。因此，對已發(fā)表的研究進(jìn)行了薈萃分析，以了解 RASSF1A 甲基化與前列腺癌之間的關(guān)聯(lián)。在本次調(diào)查中，共有 16 項(xiàng)研究涉及 1431 例病例和 565 例對照，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行匯總。與對照組相比，前列腺癌病例中 RASSF1A 甲基化的優(yōu)勢比 (OR) 為 14.73，95% CI = 7.58–28.61。分層分析一致顯示不同樣本類型和甲基化檢測方法的風(fēng)險(xiǎn)相似。此外，RASSF1A 甲基化與高 Gleason 評分相關(guān)，OR=2.35，95% CI：1.56-3.53。此外，所有納入研究的匯總特異性為 0.87（95% CI：0.72-0.94），匯總敏感性為 0.76（95% CI：0.55-0.89）。按樣本類型分層的每個(gè)亞組的特異性保持在 0.84 以上，敏感性也保持在 0.60 以上。這些結(jié)果表明 RASSF1A 啟動子甲基化將成為 PCa 診斷和治療的潛在生物標(biāo)志物。所有納入研究的匯總特異性為 0.87（95% CI：0.72-0.94），匯總敏感性為 0.76（95% CI：0.55-0.89）。按樣本類型分層的每個(gè)亞組的特異性保持在 0.84 以上，敏感性也保持在 0.60 以上。這些結(jié)果表明 RASSF1A 啟動子甲基化將成為 PCa 診斷和治療的潛在生物標(biāo)志物。所有納入研究的匯總特異性為 0.87（95% CI：0.72-0.94），匯總敏感性為 0.76（95% CI：0.55-0.89）。按樣本類型分層的每個(gè)亞組的特異性保持在 0.84 以上，敏感性也保持在 0.60 以上。這些結(jié)果表明 RASSF1A 啟動子甲基化將成為 PCa 診斷和治療的潛在生物標(biāo)志物。

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟

介紹

前列腺癌仍然是美國男性癌癥相關(guān)死亡的賊常見原因之一，預(yù)計(jì) 2013 年將有 29,720 人死亡 。如果通過直腸指檢和血清中的前列腺特異性抗原 (PSA) 及早發(fā)現(xiàn)前列腺癌是可以治好的 。PSA 篩查的敏感性為 80%，顯著提高了前列腺癌的早期診斷率，但 PSA 篩查的特異性僅為 20%，這可能導(dǎo)致不必要的活檢和過度治療 。因此，診斷和管理因缺乏在疾病早期階段使用的癌癥特異性診斷技術(shù)而感到困惑。迫切需要用于明確檢測和控制這種癌癥的新方法。

分子研究揭示了前列腺癌發(fā)展和進(jìn)展中的重要事件，新生物標(biāo)志物的出現(xiàn)可能會提高前列腺癌的診斷水平 ?；騿幼拥漠惓?DNA 甲基化是癌細(xì)胞的特征，并且一些基因以癌癥特異性方式發(fā)生表觀遺傳改變。GSTP1 基因啟動子甲基化具有多個(gè)獨(dú)立組的廣泛特征，并且被發(fā)現(xiàn)在前列腺癌中具有診斷價(jià)值 。迄今為止，已有一百多個(gè)基因被報(bào)道為前列腺癌的甲基化靶標(biāo)，這可能代表了一種監(jiān)測癌癥發(fā)生和進(jìn)展的有前途的方法。賊近，基于下一代測序的研究還確定了其他候選基因 。染色體區(qū)域 3p21 在多種腫瘤類型中經(jīng)常丟失（雜合子和純合子），位于該區(qū)域的 RAS 關(guān)聯(lián)域家族蛋白 1A (RASSF1A) 基因是推定的腫瘤抑制基因，與已知小鼠具有高度序列同源性蛋白質(zhì) (Nore1) 。研究表明 RASSF1 作為效應(yīng)器的作用是通過以三磷酸鳥苷依賴的方式結(jié)合 RAS 來傳播 RAS 的凋亡效應(yīng) 。RASSF1A 啟動子區(qū)域內(nèi) CpG 島的高甲基化是表達(dá)缺失的主要原因 。在許多實(shí)體瘤中，RASSF1A 的甲基化已被確定，其頻率在 30% 至 50% 之間變化 。因此，RASSF1A 甲基化影響其抑癌作用，并與不良預(yù)后相關(guān) 。

盡管在前列腺癌患者中進(jìn)行了許多個(gè)體研究，但 RASSF1A 甲基化狀態(tài)在前列腺癌中的診斷價(jià)值以及 RASSF1A 甲基化與病理特征或腫瘤分期之間的關(guān)系仍存在爭議。因此，本研究的目的是對RASSF1A甲基化狀態(tài)在前列腺癌中的預(yù)后價(jià)值，以及RASSF1A甲基化與病理分期、Gleason評分、PSA水平的關(guān)系進(jìn)行薈萃分析。前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟還評估了體液和組織中 RASSF1A 甲基化對前列腺癌檢測的敏感性和特異性。

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材料和方法

研究選擇

以前發(fā)表的研究前列腺癌中 RASSF1 啟動子 DNA 甲基化的文章是通過使用以下關(guān)鍵詞對 PubMed 進(jìn)行電子搜索來確定的；前列腺癌、PCa、RAS 關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域家族蛋白 1A 和 RASSF1A。通過已識別文章的參考列表發(fā)現(xiàn)了其他研究。本研究僅包括以英文全文發(fā)表的研究。賊后一次檢索是在 2013 年 3 月進(jìn)行的。

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

如果研究符合以下標(biāo)準(zhǔn)（1），則選擇進(jìn)行分析：測量以下樣品之一中的 DNA 甲基化：血液、血漿、血清、尿液或前列腺組織；(2) 每項(xiàng)研究的受試者由前列腺癌患者和非癌癥對照組成；(3) 僅當(dāng)文章全文為英文時(shí)，數(shù)??據(jù)才被納入分析。排除標(biāo)準(zhǔn)是：（1） RASSF1A 甲基化僅在細(xì)胞系中進(jìn)行；(2) 沒有可用的原始數(shù)據(jù)或無法檢索任何原始數(shù)據(jù)；(3)審查論文。

數(shù)據(jù)采集

對于每項(xiàng)研究，兩名獨(dú)立調(diào)查人員提取了以下信息，包括作者的姓氏、出版年份、國家、種族、病例類型和對照。此外，還收集了有關(guān)檢測方法類型（如 PCR）、癌癥臨床分期、PSA、Gleason 評分、引物位置、CpG 位置和引物序列的信息。詳細(xì)信息總結(jié)在表格1，表 S2和表 S3。在前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟進(jìn)行敏感性和特異性分析之前，將病例和對照甲基化數(shù)據(jù)制成表格。在納入的研究中，兩類被指定為對照：正常對照和活檢陰性但患有其他疾?。ò夹郧傲邢僭錾˙PH））的患者。只有活檢證實(shí)的 PCa 和高級別前列腺上皮內(nèi)瘤變 (HGPIN) 被視為病例。因此，真陽性（TP）樣本僅限于在指示病例中具有甲基化的樣本，而假陰性（FN）則表明在病例樣本中沒有甲基化。對對照組中的假陽性 (FP) 和真陰性 (TN) 給出了相同的定義（表 S1）。

表格1

納入薈萃分析的研究特征。

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BPH，良性前列腺增生；MSP，甲基化特異性 PCR；QMSP，定量實(shí)時(shí)甲基化特異性 PCR；PYRO，焦磷酸測序；Met，甲基化；Umet，無甲基化；前列腺癌，前列腺癌；HGPIN，高級別上皮內(nèi)瘤變；強(qiáng)迫癥，其他癌癥疾病；*對照欄下括號內(nèi)的數(shù)字表示匹配的正常組織；#表示來自沒有前列腺癌證據(jù)的男性的正常前列腺組織。

Meta分析和統(tǒng)計(jì)分析 具有相應(yīng) 95% CI 的優(yōu)勢比 (OR) 用于檢查前列腺癌病例和對照之間 RASSF1A 甲基化頻率的差異。同樣，還檢查了 RASSF1A 甲基化與前列腺癌病理分期、格里森評分和 PSA 水平之間的關(guān)聯(lián)。為了評估研究的異質(zhì)性，對異質(zhì)性進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。如果研究表明研究是同質(zhì)的，Q 統(tǒng)計(jì)量 P>0.05，則通過固定效應(yīng)模型計(jì)算 OR 的總結(jié)，否則，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。此外，還對樣本和方法進(jìn)行了分層分析，使用meta回歸研究異質(zhì)性來源，并進(jìn)行了敏感性分析，每次刪除薈萃分析中的單個(gè)研究以確定單個(gè)數(shù)據(jù)集對整體合并 OR 的影響，以評估穩(wěn)定性。潛在的發(fā)表偏倚通過 log [OR] 的漏斗圖對其標(biāo)準(zhǔn)誤差 (SE) 進(jìn)行視覺檢查，并通過 Egger 檢驗(yàn)測試不對稱程度。賊后采用修剪和填充的方法得出穩(wěn)定的結(jié)論。該薈萃分析使用軟件 STATA 11.0 進(jìn)行。所有 p 值均基于雙邊檢驗(yàn)，p<0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。賊后采用修剪和填充的方法得出穩(wěn)定的結(jié)論。該薈萃分析使用軟件 STATA 11.0 進(jìn)行。所有 p 值均基于雙邊檢驗(yàn)，p<0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。賊后采用修剪和填充的方法得出穩(wěn)定的結(jié)論。該薈萃分析使用軟件 STATA 11.0 進(jìn)行。所有 p 值均基于雙邊檢驗(yàn)，p<0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析敏感性和特異性，在該分析中，處理了流體和組織亞組。前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟利用匯總接收操作特征 (S-ROC) 曲線來評估陽性結(jié)果的閾值定義的變化是否會在研究中產(chǎn)生敏感性和特異性值之間的關(guān)聯(lián)。每項(xiàng)研究對真陽性率和假陽性率的對數(shù)總和的對數(shù)優(yōu)勢比的線性回歸估計(jì)使 S-ROC 計(jì)算成為可能。當(dāng)這些數(shù)量之間的回歸為零時(shí)，采用二元數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)方法對匯總的敏感性和特異性進(jìn)行獨(dú)立分析。在這些情況下，數(shù)據(jù)在對數(shù)優(yōu)勢尺度上進(jìn)行分析（例如，對于特異性，使用的效應(yīng)大小為 log(Spec/(1-Spec))。

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結(jié)果

研究特點(diǎn)

根據(jù)前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的納入標(biāo)準(zhǔn)，共有 16 項(xiàng)符合條件的研究，涉及 1431 例病例和 565 例對照，被納入?yún)R總分析。這些研究的特點(diǎn)總結(jié)在表格1. 在 16 項(xiàng)研究中，12 項(xiàng)研究使用了組織樣本和 4 項(xiàng)特征體液，例如血液、尿液等。使用甲基化特異性 PCR (MSP)、定量甲基化特異性 PCR (QMSP) 或焦磷酸測序監(jiān)測甲基化 RASSF1A 水平。所有病例均來自活檢證實(shí)的 PCa 或 HGPIN，而對照僅限于 BPH、健康受試者或患有泌尿生殖系統(tǒng)癌（膀胱癌）且前列腺健康的患者。11 項(xiàng)研究的樣本主要來自高加索人種，而 4 項(xiàng)研究以亞洲人群為特征，一項(xiàng)研究包括來自不同大陸的多個(gè)種族的受試者。前列腺癌在所有研究中均得到病理學(xué)證實(shí)。

RASSF1A 啟動子甲基化與 PCa 病例病理分期、Gleason 評分和 PSA 水平之間的關(guān)聯(lián)

在隨機(jī)效應(yīng)模型下，與非癌癥對照相比，前列腺癌病例中 RASSF1A 甲基化的匯總 OR 為 14.73，95%CI = 7.58–28.61（表 2）。在按樣本進(jìn)行的分層分析中，流體樣本（OR = 26.27, 95%CI = 7.79-88.61）和組織（OR = 12.28, 95%CI = 5.86-25.76）中的 RASSF1A 甲基化風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。通過方法分層分析，MSP（OR 6.75, 95% CI = 3.42-13.22）和 QMSP（OR = 31.50, 95%CI = 10.95-90.62）也發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（圖 1A）。前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟還分析了 PCa 病例的病理分期、Gleason 評分和 PSA 水平與 RASSF1A 甲基化之間的關(guān)系。七項(xiàng)研究 有足夠的信息來進(jìn)行此分析（表 S2），前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟發(fā)現(xiàn)除了 Gleason 評分（OR=2.35, 95%）外，具有適當(dāng)模型的組之間沒有顯著關(guān)聯(lián)CI：1.56-3.53，I 2 =32.3%）。詳細(xì)信息顯示在表3.

表 2

RASSF1A 甲基化和前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的分層分析。

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MSP，甲基化特異性 PCR；QMSP，定量實(shí)時(shí)甲基化特異性 PCR；或，優(yōu)勢比；

CI，置信區(qū)間；多項(xiàng)研究；不適用，不適用。

圖1：顯示 RASSF1A 甲基化與前列腺癌之間關(guān)聯(lián)的森林圖。

(A) 16 項(xiàng)研究的森林圖表明，通過方法進(jìn)行分層分析，RASSF1A 甲基化與 PCa 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。(B) 去除 6 項(xiàng)研究的敏感性分析后的森林圖顯示相同的風(fēng)險(xiǎn)沒有異質(zhì)性 (p = 0.089)。菱形符號表示來自薈萃分析的總體估計(jì)及其 CI（置信區(qū)間），而其中心位于總體效應(yīng)估計(jì)的值上。菱形寬度描述了整個(gè) CI 的寬度。

表3

RASSF1A 啟動子甲基化與 PCa 病例病理分期、Gleason 評分和 PSA 水平之間的關(guān)聯(lián)。

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或，優(yōu)勢比；CI，置信區(qū)間；PSA，前列腺特異性抗原；GS格里森分?jǐn)?shù)。

Meta回歸結(jié)果表明ORs的趨勢與甲基化檢測方法相關(guān)，這占了異質(zhì)性的一部分（系數(shù)=-1.69，p=0.024，調(diào)整后的R 2 = 47.41%），但是，其他因素如樣本類型 (p=0.525)、發(fā)表年份 (p=0.608) 和患者來源 (p=0.847) 無法解釋異質(zhì)性。前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟還進(jìn)行了敏感性分析，以確定省略一項(xiàng)研究對整體效果的影響，其中六項(xiàng)獨(dú)立研究被發(fā)現(xiàn)引入了一些異質(zhì)性來源。因此，當(dāng)前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟排除由于不同類型的病例和對照而可能引入高異質(zhì)性的六項(xiàng)研究時(shí)，前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟觀察到異質(zhì)性降低（p = 0.089），結(jié)論穩(wěn)定（OR = 14.45, 95%CI = 8.35-25.01）（圖 1B）。

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟沒有觀察到任何發(fā)表偏倚（Egger 檢驗(yàn)；p = 0.066），并通過實(shí)施修剪和填充方法進(jìn)一步證實(shí)了這一觀察結(jié)果。使用或不使用修剪和填充方法的薈萃分析沒有得出不同的結(jié)論，表明前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的結(jié)果在統(tǒng)計(jì)上是穩(wěn)健的。Egger 檢驗(yàn)提示 RASSF1A 甲基化與病理分期或 Gleason 評分相關(guān)性研究不存在發(fā)表偏倚（P>0. 05）（表3）。

使用不同類型樣品的 RASSF1A 啟動子甲基化的特異性和敏感性

所有納入研究的匯總特異性為 0.87（95% CI：0.72-0.94），匯總敏感性為 0.76（95% CI：0.55-0.89）。對于傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物而言，PSA的敏感性各不相同，但特異性普遍較低，約為20%，這表明RASSF1A甲基化檢測的特異性遠(yuǎn)高于PSA檢測。異質(zhì)性的 p 值 <0.001，表明存在顯著的異質(zhì)性。沒有發(fā)表偏倚的證據(jù)（p=0.13）。此外，前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟根據(jù)樣本類型（流體/組織）將所有樣本分為兩組。在液體研究（尿液/血液/血漿）中，匯總的敏感性和特異性分別為 0.60（95% CI：0.08-0.96）和 0.93（95% CI：0.75-0.98）。對于組織研究，匯總的敏感性和特異性為 0.79（95% CI：0.64-0.89）和 0.84（95% CI：0.63-0圖 2.

圖 2：使用 S-ROC 曲線進(jìn)行 Meta 分析。

SENS：靈敏度，SPEC：特異性，AUC：曲線下面積。

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討論

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的薈萃分析結(jié)果表明，當(dāng)在尿液、血液或組織樣本中監(jiān)測時(shí)，前列腺癌中的 RASSF1A 甲基化與癌癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。它還與高 Gleason 評分的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。RASSF1A 的綜合特異性 (0.87) 遠(yuǎn)高于 PSA 的特異性 (20%)。此外，按樣本類型分層的每個(gè)亞組的特異性保持在 0.84 以上，RASSF1A 的敏感性也保持在 0.60 以上。這些結(jié)果表明 RASSF1A 啟動子甲基化將是診斷 PCa 的有價(jià)值的生物標(biāo)志物。

DNA 甲基化是使癌癥中的腫瘤抑制基因失活的常見機(jī)制 。監(jiān)測異常甲基化模式有助于檢測臨床標(biāo)本（如組織活檢或體液）中的腫瘤細(xì)胞。RASSF1A是一種推定的抑癌基因，在不同類型人類腫瘤的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。以前的報(bào)告表明，RASSF1A 的遺傳變異會影響前列腺癌的易感性，并且發(fā)現(xiàn) RASSF1A 甲基化的頻率在患者組中顯著高于對照組 。為了進(jìn)一步確認(rèn)前列腺癌患者診斷中的 RASSF1A 啟動子甲基化狀態(tài)，前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟對涉及 1431 例病例和 565 例對照的 16 項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析，以得出更正確的關(guān)聯(lián)估計(jì)。前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的結(jié)果表明 RASSF1A 甲基化是 PCa 的潛在危險(xiǎn)因素，在體液和組織中均檢測到。PCa 病例中 RASSF1A 甲基化的頻率是對照組的 14.73 倍。此外，由于研究之間病例和對照之間的差異，前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟進(jìn)行了敏感性分析并刪除了選定的研究以使數(shù)據(jù)更加均勻，并且觀察到前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的結(jié)論沒有重大變化。重要的是，RASSF1A 基因的頻繁甲基化與 Gleason 評分顯著相關(guān)，

如前所述，PSA 檢測具有不同的敏感性和較差的特異性（約 20%）。目前的要求是提供更高特異性而不是敏感性和補(bǔ)充 PSA 測試的測試。有希望的是，前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的結(jié)果表明，RASSF1A 甲基化檢測由于其高特異性而有可能補(bǔ)充 PSA 篩查。在這里，前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟相信順序測試模型將更有幫助，其中 PSA 測試將賊初用于識別 PSA 水平升高的患者，然后是 RASSF1A 甲基化測試以增加真實(shí)陽性。RASSF1A 檢測呈陰性的患者可以觀察等待，而結(jié)果呈陽性的個(gè)體可以推薦進(jìn)行活檢。因此，順序測試將大大減少僅基于 PSA 測試的不必要的活檢建議。

本研究有幾個(gè)局限性。首先，用于監(jiān)測基因啟動子甲基化的方法的異質(zhì)性，如 MSP、Q-MSP 和焦磷酸測序。根據(jù)所進(jìn)行的研究，如果能夠就標(biāo)準(zhǔn)測試達(dá)成共識將是有幫助的。與單獨(dú)使用 PCR 的方法相比，基于測序的技術(shù)通常被認(rèn)為具有優(yōu)越的性能。使用下一代測序 (NGS) 檢測來監(jiān)測基因組和表觀基因組變化的迅速發(fā)展勢頭必將引領(lǐng)該領(lǐng)域的進(jìn)步 ?？梢灶A(yù)見，綜合診斷測試的發(fā)展將同時(shí)測量一組生物標(biāo)志物的轉(zhuǎn)錄物表達(dá)和 DNA 甲基化變化，此外還可以識別每個(gè)患者的基因異常，例如基因融合和拷貝數(shù)變異 。目前的研究與其他研究一起幫助篩選出具有巨大潛力的生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物在分析通常會產(chǎn)生一長串甲基化區(qū)域的 NGS 結(jié)果時(shí)將受到特別關(guān)注。其次，這些研究中使用的不同樣本類型（包括血漿、血清、尿液、全血和組織）是異質(zhì)性的潛在來源。在這里，再次開發(fā)具有高靈敏度和特異性的高性能穩(wěn)健分析可能有助于在不久的將來克服這一問題。

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結(jié)論

這項(xiàng)薈萃分析表明，前列腺癌中的 RASSF1A 甲基化與不同研究人群的癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。RASSF1A 是一種很有前途的生物標(biāo)志物，可用于篩查和識別 PCa，尤其是與 PSA 測試相結(jié)合以降低不必要的活檢率時(shí)?；谙乱淮鷾y序方法的更大樣本隊(duì)列和新測定的未來研究將有助于進(jìn)一步加強(qiáng)前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的觀察。

Association between RASSF1A promoter methylation and prostate cancer: a systematic review and meta-analysis.

Pan J, Chen J, Zhang B, Chen X, Huang B, Zhuang J, Mo C, Qiu S.

PLoS One. 2013 Sep 20;8(9):e75283. doi: 10.1371/journal.pone.0075283. eCollection 2013.