【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)后，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者可能有了靶向藥

基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者如果有一種基因檢測(cè)結(jié)果可以用色瑞替尼

《肺癌的基因檢測(cè)與臨床治療》的研究人員證明，即使在比腦轉(zhuǎn)移更嚴(yán)重的人群中，經(jīng)過(guò)腫瘤正確用藥850基因檢測(cè)后，具有特定基因型的患者ceritinib也有益處。雖然非轉(zhuǎn)腦膜疾病試驗(yàn)組的全身和顱內(nèi)反應(yīng)率在30%到60%之間，但作為最佳整體反應(yīng)的進(jìn)展性疾病發(fā)生率較低（約6-17%）。轉(zhuǎn)腦膜病患者的顱內(nèi)見(jiàn)效率為13%，顱內(nèi)疾病控制率超過(guò)60%，生存期超過(guò)7個(gè)月。此外，色瑞替尼的疾病進(jìn)展模式得到了仔細(xì)分析，基因解碼研究發(fā)現(xiàn)，盡管顱外進(jìn)展，仍有一定比例的患者（約8-21%）的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病得到了控制。納入其他已確定和探索性指標(biāo)（如RANO標(biāo)準(zhǔn)、容量評(píng)估、循環(huán)腫瘤細(xì)胞或檢測(cè)腫瘤患者存在基因變異的基因頻率變化）可能有助于腫瘤腦轉(zhuǎn)移臨床實(shí)驗(yàn)中的療效評(píng)估?；蚪獯a研究人員還還建議，應(yīng)加強(qiáng)放射監(jiān)測(cè)，尤其是對(duì)軟腦膜疾病患者更是如此。

肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療需要更多的基因檢測(cè)指標(biāo)

雖然交叉試驗(yàn)比較有重要的注意事項(xiàng)，但《肺癌腦轉(zhuǎn)多的靶向治療基因解碼臨床實(shí)驗(yàn)》中所設(shè)計(jì)的ceritinib報(bào)告卡與其他ALK激酶抑制劑（如阿來(lái)替尼、百加替尼、恩沙替尼和洛拉替尼）并不相同，這從基因解碼的角度并不奇怪。除了擴(kuò)大了病人入組的標(biāo)準(zhǔn)之外，其他因素也可能起作用。而據(jù)腫瘤靶向藥物基因解碼估計(jì)，色瑞替尼具有一定的效力。它是克唑替尼的20倍。p-糖蛋白（p-GP/ABCB1）和BCRP/ABCG2外排泵的底物限制了靶向藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穿透。在《基因解碼腦轉(zhuǎn)移靶向藥物臨床實(shí)驗(yàn)》-7的三名患者中，有腦脊液-西替尼濃度可用，腦脊液-血液比率僅為13-35%；對(duì)從如此少的患者中得出的結(jié)論必須謹(jǐn)慎解釋。盡管如此，值得注意的是，例如，據(jù)報(bào)道，洛拉替尼的腦脊液與血清比率接近75%，這表明使用西替尼可能會(huì)降低療效。

在該試驗(yàn)中，在每天禁食狀態(tài)下，ceritinib起始劑量為750 mg時(shí)，難以維持一致的藥物水平，從而加大了實(shí)現(xiàn)最佳腦和腦脊液穿透的挑戰(zhàn)。大多數(shù)患者（79%）經(jīng)歷了3/4級(jí)不良事件，80%至少有一次劑量中斷或劑量水平降低。高比率的不一致藥物治療挑戰(zhàn)了ALK野生型和突變型靶區(qū)的充分覆蓋，尤其是對(duì)于需要4周才能達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的藥物）。隨食物服用450毫克的西替尼，其全身療效與750毫克禁食劑量相當(dāng)，需要進(jìn)一步研究顯示這種劑量的顱內(nèi)活動(dòng)，尤其是軟膜瘤患者。

肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床試驗(yàn)基因檢測(cè)如何更好地利用基因檢測(cè)

分子異質(zhì)性也就是患者存在的多種基因突變是另一個(gè)潛在的混雜因素。《肺癌腦轉(zhuǎn)多靶向藥物治療效果基因檢測(cè)》基于熒光原位雜交檢測(cè)累積患者，該檢測(cè)已被證明在選定的病例中產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果。此外，無(wú)法評(píng)估5'融合基因和融合斷點(diǎn)，也不可能對(duì)上游基因或變異序列的多樣性進(jìn)行探索性分析，它們是療效的調(diào)節(jié)因素。在接受過(guò)ALK激酶抑制劑治療的患者中，沒(méi)有靶向或非靶向耐藥性基因突變的數(shù)據(jù)。在更多的病例中，腦脊液循環(huán)腫瘤DNA收集后的基因解碼可能有助于描述對(duì)西替尼和試驗(yàn)前激酶抑制劑治療產(chǎn)生的顱內(nèi)和顱外耐藥性。其他小分子抑制劑的經(jīng)驗(yàn)，包括經(jīng)典致敏EGFR改變，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的耐藥模式可能不同。這種差異可能是由于不理想的藥物暴露導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥性改變的選擇壓力降低，以及與大腦取向相關(guān)的共突變譜的差異。

盡管在優(yōu)化癌基因驅(qū)動(dòng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的預(yù)后方面還有很多工作要做，但《腦轉(zhuǎn)移正確用藥基因解碼的臨床實(shí)驗(yàn)》該領(lǐng)域做出了重要貢獻(xiàn)。利益相關(guān)者能夠執(zhí)行以患者為中心的研究設(shè)計(jì)，這些設(shè)計(jì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有更廣泛的包容性。前瞻性臨床試驗(yàn)不應(yīng)阻止LMD患者加入；這些患者可以也應(yīng)該參與這些治療方案，因?yàn)檫@個(gè)領(lǐng)域的需求無(wú)可爭(zhēng)議地很高。

最后，ceritinib在ALK融合陽(yáng)性肺癌中的地位需要明確，尤其是隨著下一代靶向治療策略的出現(xiàn)。這些藥物包括“第四代”單一藥物（如TPX-0131、NVL-655），它們經(jīng)過(guò)合理設(shè)計(jì)，可以消除復(fù)雜的ALK激酶結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的耐藥性，并提供有意義的CNS保護(hù)區(qū)位點(diǎn)覆蓋。針對(duì)假定旁路阻力的組合策略也在繼續(xù)探索。這些藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目可以通過(guò)基因解碼簡(jiǎn)單的建議來(lái)應(yīng)對(duì)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的試驗(yàn)包容性的挑戰(zhàn)。

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