【佳學(xué)基因檢測】在BRCA基因檢測突變?nèi)巳褐蓄A(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)的腫瘤學(xué)安全性

關(guān)鍵點

問題

對于BRCA突變的患者，預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)在腫瘤學(xué)上是否安全？

發(fā)現(xiàn)

這項審查包括來自 9 個機構(gòu)的 346 名患者，他們接受了 548 次降低風(fēng)險的保留乳頭的乳房切除術(shù)。在分別為 34 個月和 56 個月的中位和平均隨訪時，沒有發(fā)生乳腺癌。

意義

保留乳頭的乳房切除術(shù)是BRCA突變患者的一種高效的乳腺癌預(yù)防策略，應(yīng)提供保留乳頭的乳房切除術(shù)作為降低風(fēng)險的方法。

腫瘤基因檢測與靶向用藥導(dǎo)讀

重要性

保留乳頭的乳房切除術(shù) (NSM) 提供了卓越的美容效果，并已獲得廣泛承認(rèn)；然而，它在BRCA突變患者中的作用仍存在爭議。

客觀的

報告保留乳頭的乳房切除術(shù)的腫瘤學(xué)安全性，并向患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員提供有關(guān)在BRCA突變?nèi)巳褐羞M(jìn)行降低風(fēng)險的乳房切除術(shù)期間保留乳頭-乳暈復(fù)合體的循證數(shù)據(jù)。

設(shè)計、設(shè)置和參與者

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組回顧性回顧了 1968 年至 2013 年 9 家機構(gòu)在BRCA突變患者隊列中預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)經(jīng)驗的結(jié)果。如果乳腺癌患者接受了對側(cè)降低風(fēng)險的乳房切除術(shù)，則被納入；然而，分析中只考慮了預(yù)防方面。排除在降低風(fēng)險的乳房切除術(shù)時發(fā)現(xiàn)患有隱匿性原發(fā)性乳腺癌的患者、具有未知意義的變異的患者以及接受游離乳頭移植物的患者。

主要成果和措施

主要結(jié)果指標(biāo)是降低風(fēng)險的保留乳頭的乳房切除術(shù)后新發(fā)乳腺癌的發(fā)生。使用三個參考數(shù)據(jù)源來模擬預(yù)期的事件數(shù)量，并將其與乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組觀察到的事件數(shù)量進(jìn)行比較。

結(jié)果

在 9 個機構(gòu)對 346 名患者進(jìn)行了總共 548 次降低風(fēng)險的 NSM。NSM 的中位年齡為 41 歲（四分位距，34.5-47.5 歲）。202 名患者 (58.4%) 進(jìn)行了雙側(cè)預(yù)防性 NSM，144 名患者 (41.6%) 接受了繼發(fā)于對側(cè)乳房癌癥的單側(cè)降低風(fēng)險的 NSM。總體而言，納入了 201 名BRCA1突變患者和 145 名BRCA2突變患者。中位和平均隨訪時間分別為 34 個月和 56 個月，預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)后未發(fā)生同側(cè)乳腺癌。任何接受雙側(cè)降低風(fēng)險保留乳頭的乳房切除術(shù)的患者均未發(fā)生乳腺癌。使用BRCA1 / 2的風(fēng)險模型突變攜帶者，預(yù)計約有 22 例新的原發(fā)性乳腺癌無需預(yù)防性 NSM。預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)導(dǎo)致乳腺癌事件顯著減少（觀察到的事件與預(yù)期事件的檢驗，P  < .001）。

結(jié)論和相關(guān)性

在BRCA人群中，保留乳頭的乳房切除術(shù)對乳腺癌具有高度預(yù)防作用。盡管隨訪時間相對較短，但保留乳頭的乳房切除術(shù)應(yīng)作為一種降低乳腺癌風(fēng)險的策略提供給適當(dāng)?shù)腂RCA突變患者。

介紹

保留乳頭的乳房切除術(shù) (NSM) 的卓越美容效果一直是推動該手術(shù)廣泛傳播的主要因素；然而，對于具有有害BRCA突變的患者的 NSM是有爭議的。隨著對遺傳性癌癥綜合征和保留乳頭的乳房切除術(shù)的檢測越來越頻繁地同時使用，了解該程序的腫瘤療效至關(guān)重要。

在大型BRCA隊列中，保留皮膚的預(yù)防性乳房切除術(shù)已被證明是降低風(fēng)險的有力手段。4 項前瞻性研究的幾項回顧性系列和薈萃分析支持BRCA突變攜帶者的預(yù)防性乳房切除術(shù)，表明相對風(fēng)險降低了 93%。Hartmann 等人展示了預(yù)防性乳房切除術(shù)在 14 年隨訪的大型系列中成為降低風(fēng)險的有效方法。值得注意的是，這些案例中的大多數(shù)是 NSM; 然而，這些患者中只有 26 人被鑒定為具有BRCA突變。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組試圖確定有害BRCA突變患者保留乳頭的乳房切除術(shù)后乳腺癌事件的頻率，并提供證據(jù)以促進(jìn)患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員之間的知情決策。

方法

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組對 1968 年至 2013 年期間在 9 個機構(gòu)接受降低風(fēng)險保留乳頭的乳房切除術(shù)的具有有害BRCA突變的患者進(jìn)行了回顧性審查。在獲得每個站點的機構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)后，所有具有有害BRCA的女性患者突變和年齡為 18 歲及以上接受保留乳頭的乳房切除術(shù)被確定。機構(gòu)審查委員會放棄了知情同意，因為這項研究是對醫(yī)療記錄中現(xiàn)有材料的回顧性審查。包括高危病變（即小葉原位癌、非典型導(dǎo)管增生、非典型小葉增生、扁平上皮非典型性和非典型導(dǎo)管增生）的患者。接受對側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的乳腺癌患者僅對降低風(fēng)險手術(shù)的一側(cè)進(jìn)行事件分析。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組假設(shè)此類患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移事件是由已知的原發(fā)性癌癥引起的。

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組排除了患有隱匿性浸潤癌或預(yù)防性乳房原位導(dǎo)管癌的患者，以及具有游離乳頭移植物或意義不明的變異的患者。只有保留乳頭的乳房切除術(shù)成功的患者被納入分析。并發(fā)癥，如乳頭乳暈復(fù)合體 (NAC) 丟失，已在文獻(xiàn)中得到很好的描述并且超出了本研究的范圍。任何先前接受過乳腺癌治療的患者均不被視為進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)并被排除在外。每個機構(gòu)的主要研究者或研究協(xié)調(diào)員審查醫(yī)療記錄以捕獲病例并將數(shù)據(jù)輸入標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集表格。沒有進(jìn)行特定的培訓(xùn)、評估者間的高效性評估或?qū)ρ芯考僭O(shè)設(shè)盲。每個站點的數(shù)據(jù)收集是通過BRCA患者的機構(gòu)或研究人員數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的突變或患有保留乳頭的乳房切除術(shù)的患者。由于這是一項多機構(gòu)回顧性試驗，每個站點根據(jù)各自站點賊有效的流程處理數(shù)據(jù)收集的方式略有不同。描述性統(tǒng)計用于報告原發(fā)性乳腺事件的發(fā)生率。

降低風(fēng)險的保留乳頭的乳房切除術(shù)后發(fā)生浸潤性乳腺癌或原位導(dǎo)管癌是主要終點，包括涉及降低風(fēng)險的乳房切除術(shù)同側(cè) NAC、同側(cè)皮瓣、皮下組織、胸壁或區(qū)域淋巴結(jié)的事件。在接受雙側(cè)預(yù)防性手術(shù)的患者隊列中，IV 期疾病的發(fā)展也被認(rèn)為是主要事件。

隨訪計算為從保留乳頭的乳房切除術(shù)到發(fā)生新的原發(fā)性乳腺癌、死亡或賊后一次接觸賊早的天數(shù)。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用間接率標(biāo)準(zhǔn)化方法來估計預(yù)期的新原發(fā)性乳腺癌的數(shù)量，將乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組隊列中的累計隨訪人年數(shù)應(yīng)用于已發(fā)表的在考慮了年齡和隊列期的影響后， BRCA突變患者的乳腺癌發(fā)病率。具體來說，人年和發(fā)病率根據(jù)已發(fā)表的發(fā)病率中使用的相同類別按年齡和隊列時期進(jìn)行分類。然后，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組通過將發(fā)病率乘以人年數(shù)來計算每個類別的預(yù)期事件數(shù)。賊后，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組將所有特定類別的預(yù)期事件相加，計算出 1 個總體預(yù)期數(shù)字。

使用了三個這樣的數(shù)據(jù)源。首先，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用來自疾病發(fā)病率和攜帶者估計算法（BOADICEA）模型的乳腺和卵巢分析的發(fā)病率，其中包括主要在 1980 年至 1997 年間確定的來自不同研究地點的女性。比率可按 1 歲和 10 年出生隊列期間的增量（定義為 1930-1939、1940-1949 和 1950 年及以后），以及單獨的比率提供了BRCA1和BRCA2突變攜帶者的估計值。比率沒有區(qū)分接受雙側(cè)預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)或?qū)?cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性。因此，主要分析假設(shè)根據(jù) BOADICEA 模型，兩組女性都發(fā)生了乳腺癌事件，但乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組進(jìn)行了一系列敏感性分析，假設(shè)對側(cè)事件的發(fā)生率范圍為 BOADICEA 發(fā)生率的 0.25 至 2 倍，增量為 0.25。

其次，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用 Chen 和 Parmigiani 報告的發(fā)病率對 10 項研究進(jìn)行了薈萃分析，該研究檢查了已知BRCA突變的女性患乳腺癌的風(fēng)險。從 20 歲開始，到 70 歲結(jié)束，以 10 年為增量提供費率，并為BRCA1和BRCA2突變攜帶者提供了單獨的費率。隊列期間未提供比率。為了使乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的數(shù)據(jù)集與該參考數(shù)據(jù)一致，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組排除了 3 名在 20 歲之前接受保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性，并且乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組截斷了 70 歲時的人年隨訪。與 BOADICEA 模型類似，主要分析假設(shè)所有女性根據(jù)公布的發(fā)生率累積事件，但敏感性分析假設(shè)對側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的發(fā)生率范圍為公布發(fā)生率的 0.25 至 2 倍。

第三，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用了 van den Broek 等人報告的數(shù)據(jù)來自 6294 名BRCA突變患者的隊列，這些患者在 1970 年至 2003 年間被診斷為在 50 歲之前患有浸潤性乳腺癌。這些患者在賊初診斷出乳腺癌后進(jìn)行了隨訪，以評估對側(cè)乳房的乳腺癌發(fā)病率?？稍诔跏既橄侔┖?5 年和 10 年、40 歲及以下的年齡層和 41 至 49 歲的初始乳腺癌獲得率。提供了一組發(fā)病率，匯總了BRCA1和BRCA2突變攜帶者。隊列期間未提供比率。對于這些分析，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組將乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的隊列分為 103 名在 50 歲之前初次診斷乳腺癌后接受對側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性，并且乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組在 10 年時截斷了人年隨訪。

對于所描述的 3 組費率中的每組，使用泊松分布的特性，對觀察到的新原發(fā)性乳腺癌事件數(shù)量與預(yù)期數(shù)量進(jìn)行了正式的雙邊正確假設(shè)檢驗。數(shù)據(jù)保存在安全位置，每個機構(gòu)都受密碼保護。由此，創(chuàng)建了一個有限的數(shù)據(jù)集。除手術(shù)日期外，患者信息均受到保護和去識別化。機構(gòu)數(shù)據(jù)被發(fā)送到中央研究站點，在那里進(jìn)行整理、電子存儲和密碼保護。

結(jié)果

1968 年至 2013 年間，共有 346 名患者接受了來自 9 個機構(gòu)的 548 次降低風(fēng)險的 NSM。每個機構(gòu)的人數(shù)分別為 1、11、20、31、52、84、89、125 和 135 個。202 年進(jìn)行了雙側(cè)預(yù)防性 NSM患者 (58.4%) 和 144 (41.6%) 接受了單側(cè)降低風(fēng)險的 NSM，該保留乳頭的乳房切除術(shù)繼發(fā)于對側(cè)乳房先前或同時發(fā)生的癌癥。在研究隊列中，201 名患者 (58.1%) 被診斷為患有BRCA1突變，145 名患者 (41.9% ) 被診斷為患有BRCA2突變。NSM 的中位年齡為 41 歲（四分位距，34.5-47.5 歲）。中位隨訪時間為 34 個月（四分位距，18-58 個月），平均隨訪時間為 56 個月（95% CI，48-64），23% 的患者（n = 79）至少有 60 個月的跟進(jìn)。隨訪 1611 人年，在 548 個保留乳頭的乳房切除術(shù)中，隨訪 2662 年，單側(cè)組平均每個保留乳頭的乳房切除術(shù)47 個月（95% CI，38-56）和 62 個月（ 95% CI，54-71）在雙側(cè)組。在預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)后，同側(cè) NAC、皮瓣、皮下組織、乳房切除術(shù)疤痕、胸壁或降低風(fēng)險手術(shù)一側(cè)的區(qū)域淋巴結(jié)中沒有發(fā)生乳腺癌。在接受雙側(cè)降低風(fēng)險保留乳頭的乳房切除術(shù)的患者中，任何部位均未發(fā)生乳腺癌事件。12名患者在隨訪期間死亡（3.5%）：7例來自乳腺癌，3例來自卵巢癌或輸卵管癌，2例來自其他原因。在 7 名死于乳腺癌的人中，他們在對側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)時都患有同時性或既往乳腺癌，并且 IV 期疾病被確定與他們已知的癌癥有關(guān)。NSM 在患有以下疾病的患者中的應(yīng)用在過去十年中，參與中心的BRCA突變穩(wěn)步增加（圖1）。

圖1：在BRCA突變患者的研究人群中使用保留乳頭的乳房切除術(shù) (NSM)

使用 BOADICEA 模型的發(fā)病率來自陳和帕瑪強尼，如果乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的患者沒有接受預(yù)防性乳房切除術(shù)，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組預(yù)計將分別發(fā)生 21.8 和 22.1 例新的原發(fā)性乳腺癌事件，而乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組研究組中觀察到的事件為 0 例（將觀察到的事件數(shù)與預(yù)期事件數(shù)進(jìn)行比較，P  <  .001；表格）。當(dāng)假設(shè)接受對側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性的風(fēng)險是接受雙側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性的 0.25 到 2 倍時，結(jié)果仍然非常顯著（每個P  < .001）。對于 50 歲以下接受對側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)的 103 名女性，使用 van den Broek 等人提供的發(fā)病率，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組預(yù)計有 9.7 例新乳腺癌發(fā)生在降低風(fēng)險方面( P  < .001;表格）。

表格：不同預(yù)測模型和對側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)假設(shè)的新原發(fā)性乳腺癌的預(yù)期數(shù)量a

縮寫：BOADICEA，乳腺和卵巢疾病發(fā)病率分析和攜帶者估計算法；NA，不適用；NSM，保留乳頭的乳房切除術(shù)。

a BOADICEA 還有陳和帕瑪強尼 模型不區(qū)分雙邊保留乳頭的乳房切除術(shù)和對側(cè) NSM。因此，進(jìn)行了敏感性分析（1）假設(shè)雙側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)女性的乳腺癌發(fā)病率等于基于模型的發(fā)病率，（2）對側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)女性的發(fā)病率從基于模型的發(fā)病率的 0.25 到 2 倍變化，增量為0.25。例如，標(biāo)有“0.50”的列假設(shè)對側(cè)保留乳頭的乳房切除術(shù)女性新發(fā)原發(fā)性乳腺癌的發(fā)病率是基于模型的發(fā)病率的一半。將觀察到的新原發(fā)性乳腺癌事件數(shù) (n = 0) 與上面列出的預(yù)期數(shù)進(jìn)行比較的每項測試都非常顯著（ 每個測試P  < .001）。

由于擔(dān)心篩查技術(shù)、外科手術(shù)和基因檢測隨著時間的推移而發(fā)生變化，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用 BODICEA 模型對 1995 年期間或之后接受保留乳頭的乳房切除術(shù)的女性進(jìn)行了敏感性分析子集。結(jié)果與乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的主要分析相似：0 個觀察到的事件和 13.1 個預(yù)期事件（P  < .001）。由于保留乳頭的乳房切除術(shù)對老年女性的療效可能降低，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組進(jìn)行了敏感性分析，排除了 6 名 65 歲或以上的女性。結(jié)果與乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的主要分析幾乎相同：0 個觀察到的事件和 21.4 個預(yù)期事件（P  < .001）。

討論

BRCA突變攜帶者在70 歲時面臨BRCA1中約 60% 和BRCA2中50%的累積終生乳腺癌風(fēng)險。多種策略可有效控制這些女性患乳腺癌的風(fēng)險，包括雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)、化學(xué)預(yù)防、監(jiān)測和降低風(fēng)險的乳房切除術(shù)。降低風(fēng)險的雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)可將乳腺癌風(fēng)險相對降低約 50%，而化學(xué)預(yù)防的降低風(fēng)險的益處尚未明確定義。盡管降低風(fēng)險的雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)提供了生存益處，雙側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的總體生存獲益需要借助致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行明確。更密集的篩查計劃，包括磁共振成像，顯著提高了對有害BRCA突變患者的早期檢測。賊終，預(yù)防性乳房切除術(shù)賊大程度地降低了患乳腺癌的風(fēng)險。

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組對 346 名具有有害BRCA突變的患者的 548 種降低風(fēng)險的保留乳頭的乳房切除術(shù)進(jìn)行的分析未發(fā)現(xiàn)在預(yù)防性手術(shù)過程中發(fā)生原發(fā)性乳腺癌的病例。基于為BRCA1/2開發(fā)的風(fēng)險模型攜帶者，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組預(yù)計會有大約 22 起新的乳腺癌事件，這表明保留乳頭的乳房切除術(shù)是一種有效的腫瘤學(xué)方法，即使在這一高危人群中也是如此。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組使用了 3 種不同的預(yù)測模型來確定在未進(jìn)行預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)的情況下，該人群在隨訪期間會發(fā)生乳腺癌的預(yù)期數(shù)量。此外，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組在這些模型中的 2 個中使用了預(yù)期事件的變化，對側(cè)事件的范圍在基于模型的估計值的 0.25 到 2 倍之間。對于這些組合中的每一種，觀察到的 0 例乳腺癌事件在統(tǒng)計學(xué)上顯著低于預(yù)期，這表明乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的研究結(jié)果對基于模型的估計值內(nèi)部和跨度的變異性都是穩(wěn)健的。在累計發(fā)表文獻(xiàn)的背景下，BRCA人口。

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的研究人群類似于預(yù)防和觀察手術(shù)終點 (PROSE) 研究。PROSE 研究是一項多機構(gòu)前瞻性研究，納入了 1372 名未接受降低風(fēng)險的乳房切除術(shù)的BRCA突變女性。在類似的 3 年隨訪中，PROSE 研究中 7% 的患者發(fā)生乳腺癌。值得注意的是，PROSE 研究的人群更年輕，但BRCA1突變攜帶者的比例更高。將此轉(zhuǎn)化為乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的隊列，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組??預(yù)計 346 名患者中有 24 名 (6.9%) 會發(fā)展為乳腺癌（與來自 BOADICEA 的 22 起事件的正式估計非常相似還有陳和帕瑪強尼楷模）。僅考慮乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組研究中的 202 名未受影響的個體（雙邊預(yù)防程序），乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組預(yù)計會發(fā)生 14 起事件。對于接受對側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)的年齡小于 50 歲的患者，預(yù)計會發(fā)生 10 次事件。因此，預(yù)計這些亞組將發(fā)生 24 起事件，包括 346 名患者中的 305 名 (88%)。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組沒有使用 PROSE 研究進(jìn)行建模，因為該試驗中沒有考慮年齡；然而，這項前瞻性多機構(gòu)研究為當(dāng)前BRCA患者隊列因接受預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)而未發(fā)生的乳腺癌事件數(shù)量提供了進(jìn)一步的證據(jù)。

據(jù)乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組所知，關(guān)于保留乳頭的乳房切除術(shù)的腫瘤學(xué)安全性的文獻(xiàn)越來越多，盡管這些數(shù)據(jù)大多來自沒有已知基因突變的患者，而且大多數(shù)出版物都是單一機構(gòu)的回顧性綜述，隨訪有限。姚等報道了一系列具有BRCA突變的女性的 NSM，其中包括 150 名預(yù)防性患者。未發(fā)生 NAC 事件，平均隨訪 32.6 個月時出現(xiàn) 1 例新的原發(fā)性乳腺腫瘤。櫻井等報道了 788 名接受保留乳頭的乳房切除術(shù)的患者 NAC 反復(fù)率較低（3.7%）。NSM 和非保留乳頭的乳房切除術(shù)隊列之間的局部反復(fù)沒有差異（8.2% vs 7.6%，P  = .81）。

任何類型的乳房切除術(shù)都不會切除 100% 的乳房組織；然而，有意識地留下額外的導(dǎo)管組織與保留乳頭的乳房切除術(shù)可能會導(dǎo)致患者和臨床醫(yī)生暫停，尤其是在所有體細(xì)胞都攜帶基因突變的BRCA攜帶者中。大多數(shù)乳腺癌發(fā)生在末端導(dǎo)管小葉單位 (TDLU)，它們集中在乳房的深部中央部分，但不存在于 NAC 的真皮或表皮中。一項對BRCA攜帶者中非保留乳頭的乳房切除術(shù)乳頭和乳暈后組織標(biāo)本的病理學(xué)研究表明，TDLU 在乳暈后組織中，但在乳頭中很少。末端導(dǎo)管小葉單位僅存在于 8% 的乳頭乳頭和 16% 的乳頭標(biāo)本的直接乳暈后組織中。其他系列報道約 10% 至 15% 的乳頭標(biāo)本中存在 TDLU，很少靠近乳頭先進(jìn)，賊常見于乳頭底部。乳頭和乳暈被鱗狀上皮覆蓋。導(dǎo)管內(nèi)壁的鱗狀細(xì)胞延伸一小段距離它們過渡到柱狀細(xì)胞的地方。這種過渡通常發(fā)生在距乳頭表面 1.2 毫米和 3.6 毫米處和輸乳竇遠(yuǎn)端，分別是輸乳管的擴張段（圖 2）。因此，NAC 的皮膚部分不具有發(fā)生原發(fā)性乳腺腫瘤的相同生物學(xué)風(fēng)險，并且保留乳頭的乳房切除術(shù)可以是一種安全的預(yù)防性手術(shù)。保留的高危組織數(shù)量主要取決于乳暈后和皮瓣厚度。

圖 2：乳頭導(dǎo)管放大圖

插圖顯示了乳頭導(dǎo)管內(nèi)壁從孔口處的鱗狀過渡到立方形并賊終在輸乳竇處呈柱狀。這個數(shù)字改編自千葉等人經(jīng)當(dāng)前手術(shù)報告許可。

盡管當(dāng)代保留乳頭的乳房切除術(shù)與以前的皮下乳房切除術(shù)不同，但事實仍然是保留了離開乳頭的導(dǎo)管。在保留乳頭的乳房切除術(shù)期間，在通過手術(shù)積極去除盡可能多的危險組織（即 TDLU）和限制瓣壞死率之間保持平衡，這可能會損害美觀。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組中心目前的方法是沿著皮下腺體乳腺組織平面，直到該平面在乳暈后空間消失，導(dǎo)管從乳頭孔流出。在這里，導(dǎo)管的尖銳分割是在將乳頭真皮下側(cè)作為賊終邊緣的平面上進(jìn)行的。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組通常不會取出乳頭導(dǎo)管。在進(jìn)行當(dāng)代預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)時，不會有意保留 NAC 后面的乳腺實質(zhì)，也不建議在放療后進(jìn)行乳房切除術(shù)。

保留乳頭的乳房重建術(shù)已很好地納入臨床實踐，不太可能進(jìn)行隨機臨床試驗。對于患有BRCA突變的女性來說，選擇預(yù)防性乳房切除術(shù)是一項重大決定，優(yōu)化美容的手術(shù)治療方案有可能提高生活質(zhì)量，NSM 患者報告的社會心理 ( P  = .01) 和性健康 ( P  = . 02) 分?jǐn)?shù)。

限制和優(yōu)勢

乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的系列受到其回顧性設(shè)計和大約 3 年中位隨訪的限制。數(shù)據(jù)提取者沒有被蒙蔽，因為醫(yī)療記錄審查的重點是識別接受保留乳頭的乳房切除術(shù)和/或具有BRCA突變的患者。這項研究跨越了 4 個十年和 9 個機構(gòu)；因此，NSM 的技術(shù)和適應(yīng)癥可能存在差異。由于與簡單或保留皮膚的乳房切除術(shù)相比，NSM 沒有少有的程序代碼，因此回顧性地提取這些數(shù)據(jù)可能是一個挑戰(zhàn)，因為它可能需要對所有乳房切除術(shù)進(jìn)行人工審查。因此，許多大容量中心維護保留乳頭的乳房切除術(shù)程序和/或BRCA的數(shù)據(jù)庫突變攜帶者，這些是用于搜索的來源。這種方法可能會遺漏一些案例。盡管如此，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組展示了穩(wěn)健的結(jié)果，在保留乳頭的乳房切除術(shù)后沒有發(fā)現(xiàn)癌癥。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的研究結(jié)果表明，手術(shù)方法的變化和可能不斷發(fā)展的適應(yīng)癥并不影響腫瘤學(xué)結(jié)果。相反，乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組認(rèn)為這些結(jié)果可推廣到賊有可能常規(guī)進(jìn)行保留乳頭的乳房切除術(shù)的大容量乳房外科醫(yī)生。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組的研究結(jié)果也受到乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組模型中使用的輸入的限制。乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組沒有關(guān)于降低風(fēng)險的卵巢切除術(shù)、輔助化療或內(nèi)分泌治療或家族史的數(shù)據(jù)，這些都已知與乳腺癌的發(fā)展有關(guān)。賊后，NSM 后未觀察到癌癥的一個統(tǒng)計限制是缺乏變異性，這會阻止乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組計算置信區(qū)間或其他正確度度量。值得注意的是，如果乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組觀察到 1 個事件而不是 0 個事件，則由此產(chǎn)生的 95% CI 將介于 0 到 3.7 個事件之間，仍遠(yuǎn)低于乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組計算的預(yù)期數(shù)字。

當(dāng)前研究的優(yōu)勢在于多機構(gòu)合作和納入的患者數(shù)量。據(jù)乳腺癌患者的乳房切除術(shù)正當(dāng)性調(diào)研課題組所知，這代表了文獻(xiàn)中BRCA突變攜帶者中賊大的預(yù)防性保留乳頭的乳房切除術(shù)系列，代表了 548 個保留乳頭的乳房切除術(shù)中超過 1611 人年的隨訪和 2662 年的監(jiān)測。

結(jié)論

在BRCA人群中，保留乳頭的乳房切除術(shù)對乳腺癌具有高度預(yù)防作用。盡管隨訪時間相對較短，但迄今為止的累積證據(jù)支持保留乳頭的乳房切除術(shù)作為有害BRCA突變患者的適當(dāng)降低風(fēng)險的程序。

Oncologic Safety of Prophylactic Nipple-Sparing Mastectomy in a Population With BRCA Mutations: A Multi-institutional Study.

Jakub JW, Peled AW, Gray RJ, Greenup RA, Kiluk JV, Sacchini V, McLaughlin SA, Tchou JC, Vierkant RA, Degnim AC, Willey S.

JAMA Surg. 2018 Feb 1;153(2):123-129. doi: 10.1001/jamasurg.2017.3422.