【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因解碼對(duì)卵巢癌患者BRCA1/BRCA2基因檢測(cè)結(jié)果的分析

以前的臨床研究強(qiáng)調(diào)了不同作者報(bào)告的一系列卵巢癌患者中 BRCA基因突變百分比所存在的巨大差異。de-Jong  報(bào)告了 6218 名上皮卵巢癌女性存在超過 10% 的BRCA1/2的胚系突變的總體概率，證實(shí)了向候選卵巢癌女性進(jìn)行遺傳咨詢的三個(gè)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病年齡、乳腺癌/或卵巢癌家族史和組織學(xué)。然而，該基因解碼研究人員還強(qiáng)調(diào)，不符合這些選擇標(biāo)準(zhǔn)的類別仍然有很大可能攜帶種系 BRCA 突變，并得出結(jié)論“無論這些特征如何，都應(yīng)提供檢測(cè)，否則可能會(huì)錯(cuò)過一個(gè) BRCA1/2 突變攜帶者的重要群體”。這一立場(chǎng)得到了基因解碼師的支持。此外，賊近更新的 3.2019 NCCN 指南不再考慮利用遺傳風(fēng)險(xiǎn)模型（如 BRCAPRO）更好地選擇 BRCA 測(cè)試候選人的可能性（https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening .pdf）。
在佳學(xué)基因的這一研究中，基因解碼研究人員通過單變量和多變量分析表明，BRCA 突變率與上皮組織學(xué)、低細(xì)胞組織學(xué)腫瘤分化， 賊重要的是與一級(jí)親屬的卵巢癌或乳腺癌家族史密切相關(guān)（表???2和3）。多個(gè)基因解碼小組證實(shí)，上皮癌組織學(xué)與 BRCA 突變有關(guān)。事實(shí)上，Alsop  報(bào)道了 1001 名患有非粘液性上皮性卵巢癌 (EOC) 的女性中有 14% 發(fā)生了生殖系 BRCA1/2 突變。鐘通過回顧一系列9588上皮性卵巢癌指出了17%的BRCA突變的存在。在這一研究中中，卵巢癌基因解碼表明上皮來源的卵巢癌女性中 BRCA 突變百分比為 10.7%；然而，正如已經(jīng)報(bào)道的 ，該系列中的基因缺失和重復(fù)沒有被分析，即使 Kwong  證明 BRCA1/2 基因中的大缺失或重復(fù)僅占所有 BRCA 致病性突變的 0.7%。
這一基因解碼賊有趣的結(jié)果來自回歸樹分析，該分析表明存在患者亞組，其特征是臨床病理因素的組合和 BRCA 突變頻率的巨大差異。首先，卵巢癌基因檢測(cè)的臨床分析證實(shí)了卵巢癌和/或乳腺癌家族史在確定攜帶 BRCA 突變的可能性方面的強(qiáng)大影響，這與卵巢癌的年齡無關(guān)。
 
卵巢癌的基因檢測(cè)基因解碼的進(jìn)一步證明，在所有卵巢癌患者（無家族史、早期疾病階段、分化良好）中，約有 20% 的亞組 BRCA 突變率 < 1%；此外，46% 的患者亞組，是在回歸樹的節(jié)點(diǎn) 3 和 5 中（圖1），顯示攜帶 BRCA 突變的概率只有不到 3.8%。相反，這種概率在年輕的 BCFh（節(jié)點(diǎn) 6）（> 40%）或 OCFh（節(jié)點(diǎn) 8）（> 29%）中特別高。這是先進(jìn)次在大量卵巢癌女性中將等級(jí)和多因素風(fēng)險(xiǎn)的概念與 BRCA 突變率相關(guān)聯(lián)。事實(shí)上，佳學(xué)基因的分層方法允許對(duì)處于 1-3-5節(jié)點(diǎn)的患者進(jìn)行個(gè)體化基因檢測(cè)，她們代表所有卵巢癌患者的 66% 的患者群，與卵巢癌女性亞組相比，攜帶 BRCA 突變的風(fēng)險(xiǎn)特別低，代表所有系列的 24%，攜帶致病突變的概率總是超過 17%。
從這些數(shù)據(jù)中得出的主要結(jié)論是，在不同的臨床亞組中發(fā)現(xiàn) BRCA 突變的概率差異很大，這導(dǎo)致了以下假設(shè)：在每個(gè)特定的臨床情況下并根據(jù)更好地定義的成本效益，可以更好地解決卵巢癌患者中的 BRCA 突變檢測(cè)方案。（佳學(xué)基因評(píng)論：實(shí)際上對(duì)于患者來說，不僅要知道BRCA1/2是不是發(fā)生了突變，更重要的是什么樣的突變導(dǎo)致了腫瘤 的發(fā)生，以及外對(duì)這些突變?cè)撛趺催x擇藥物）
 
如何以具有成本效益的方式管理卵巢癌患者的 BRCA基因檢測(cè)的問題引起了廣泛的爭(zhēng)論。D'Andrea  在對(duì) BRCA 基因檢測(cè)計(jì)劃的經(jīng)濟(jì)評(píng)估進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)后得出結(jié)論，沒有證據(jù)表明對(duì)所有新診斷的卵巢癌癌癥病例進(jìn)行 BRCA 篩查具有成本效益，即使隨后對(duì)親屬進(jìn)行級(jí)聯(lián)檢測(cè)。Kwon  估計(jì)了美國 BRCA 突變檢測(cè)的成本效益和一級(jí)親屬的下游收益，證實(shí)該收益僅涉及具有乳腺和/或卵巢癌個(gè)人病史的卵巢癌女性。斯萊德 強(qiáng)調(diào)需要遵守NICE資格標(biāo)準(zhǔn)，要求 BRCAPRO 風(fēng)險(xiǎn)> 10% 才能達(dá)到有用的成本效益比。Eccleston  在英國進(jìn)行的一項(xiàng)研究中得出了不同的結(jié)論，即在卵巢癌女性中實(shí)施常規(guī) BRCA 檢測(cè)具有成本效益，但前提是與不對(duì)所有患者進(jìn)行檢測(cè)的政策相比較。
因此，卵巢癌基因檢測(cè)的成本效益比研究可以肯定，與僅測(cè)試選定的患者亞組相比，沒有證據(jù)表明對(duì)所有卵巢癌患者進(jìn)行廣泛的基因檢測(cè)具有明顯的成本效益。另一方面，基因檢測(cè)省錢策略研究必須強(qiáng)調(diào)，沒有證據(jù)表明回歸樹模型可以代表相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐的另一種更具成本效益的方法。一項(xiàng)直接比較回歸樹模型與BRCAPRO 方面的性能的研究正在進(jìn)行中。
然而，人們普遍認(rèn)為新技術(shù)方法（即大規(guī)模測(cè)序）將大大降低成本，然后是廣泛的 BRCA 測(cè)試?yán)谜叩某杀拘б嫫胶?。
支持實(shí)施廣泛檢測(cè)策略的一個(gè)重要點(diǎn)是利用這種檢測(cè)作為 FDA 和 EMA 規(guī)定的 PARP-I 的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，更一般地說，用于卵巢癌女性的賊佳治療策略設(shè)計(jì)。 特別是，PARP-I 靶向藥物用于攜帶 BRCA 突變的卵巢癌女性作為維持治療，已證明可以顯著改善這些患者的預(yù)后 。
然而，關(guān)于這些觀點(diǎn)，必須討論其他觀點(diǎn)。2017 年，F(xiàn)DA ( www.accessdata.fda.gov ) 批準(zhǔn)了兩種 PARP 抑制劑 olaparib 和 niraparib，作為對(duì)鉑類誘導(dǎo)化療有反應(yīng)的卵巢癌女性的維持治療，無論其 BRCA 突變狀態(tài)如何 ; rucaparib 的 III 期 ARIEL3 試驗(yàn)的賊新發(fā)現(xiàn)證實(shí)了 PARP 抑制的基因型不可知性益處 。此外，譚 支持這樣的觀點(diǎn)，即 BRCA 基因檢測(cè)結(jié)果作為對(duì)卵巢癌患者使用的其他常見藥物（鉑衍生物、曲貝替定）反應(yīng)的預(yù)測(cè)仍然必須被視為一種實(shí)驗(yàn)方法。基因解碼的比較經(jīng)濟(jì)學(xué)研究可以得出結(jié)論，迄今為止，要了解 BRCA 測(cè)試以考慮 PARP-I 的利用并更好地規(guī)劃卵巢癌患者的完整治療策略。
有趣的是，ARIELIII 試驗(yàn)的科學(xué)家強(qiáng)調(diào)迫切需要對(duì) PARP-I 治療候選患者的同源重組修復(fù)缺陷 (HRD) 進(jìn)行更深入的檢測(cè)，同時(shí)考慮到假陰性 BRCA 結(jié)果的潛在有害影響，從而導(dǎo)致患者錯(cuò)誤 地放寬心，并忽視適當(dāng)?shù)淖o(hù)理。
 

BRCA基因檢測(cè)成本效益比的研究結(jié)果

雖然一些國家已經(jīng)在考慮制定全國范圍的路線圖來促進(jìn)和提高 BRCA 基因檢測(cè)率 ，但通過BRCA基因檢測(cè)的成本效益比研究認(rèn)為，沒有證據(jù)表明為卵巢癌患者提供廣泛的 BRCA 檢測(cè)，對(duì)預(yù)防和治療方面更具有成本效益比。更好地選擇測(cè)試候選人的可能性是一種可行的方法，從這個(gè)角度來看，BRCA1/2基因檢測(cè)的成本效益比可以代表為一種合理的實(shí)用方法。迫切需要更好地選擇要測(cè)試的患者以及新的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，以更深入和更廣泛的方式觀察卵巢癌患者的 HRD 特征。
 
BRCA germline mutation test for all woman with ovarian cancer?
Paradiso AV, Digennaro M, Patruno M, De Summa S, Tommasi S, Berindan-Neagoe I.
BMC Cancer. 2019 Jun 28;19(1):641. doi: 10.1186/s12885-019-5829-4.
PMID: 31253107

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)