【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤基因檢測(cè)中的PTEN突變靶向藥物

遺傳病、罕見病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

做為對(duì)基因檢測(cè)位點(diǎn)選擇和最終結(jié)果解讀提供依據(jù)的基因解碼研究表明，腫瘤抑制性磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）通過對(duì)抗PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路而發(fā)揮生理作用。佳學(xué)基因解碼對(duì)其作用過程進(jìn)行分析，從而為PTEN基因突變做為主要驅(qū)動(dòng)基因的腫瘤提供靶向藥物選擇機(jī)制。PTEN如果存在胚系致病性突變會(huì)引起PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤-腫瘤綜合征（PHTS），患者會(huì)出現(xiàn)各種良性和惡性腫瘤，以及自閉癥譜系障礙等神經(jīng)發(fā)育障礙。編碼PTEN下游PI3K/AKT/mTOR通路成分的基因的胚系和體細(xì)胞鑲嵌突變易導(dǎo)致患者出現(xiàn)與這些表征相重疊的疾病狀況。PTEN通路破壞的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒沂玖藢?dǎo)致臨床表征的背后的分子機(jī)理和生物體細(xì)胞內(nèi)的生理過程。這些基因解碼結(jié)果不僅幫助我們理解健康和疾病狀態(tài)下的生物學(xué)機(jī)制，而且使我們能夠進(jìn)行更正確的腫瘤和癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，設(shè)計(jì)健康管理方案，選擇靶向藥物治療。

做為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的PTEN

PTEN基因的全稱為抑癌基因磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN；omim601728）。最初，人們認(rèn)為它只是在多發(fā)性散發(fā)性癌癥中存在的體細(xì)胞突變，后來，發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞中PTEN的突變會(huì)導(dǎo)致Cowden綜合征（CS）（OMIM 158350）患者會(huì)出現(xiàn)過度生長(zhǎng)和易患腫瘤的等疾病情況。。基因解碼揭示，PTEN是一種雙重特異性磷酸酶。首先，PTEN已被證明可使絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸殘基上的蛋白質(zhì)底物去磷酸化，從而作為一種雙特異性蛋白磷酸酶。比如，粘著斑激酶（FAK）的酪氨酸去磷酸化可以抑制細(xì)胞擴(kuò)散。第二，PTEN還催化磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）去磷酸化轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）-因此，PTEN做為一種雙特異性磷酸酶，即除了蛋白質(zhì)底物外，它還將脂質(zhì)底物去磷酸化。作為一種脂質(zhì)磷酸酶，PTEN典型地負(fù)調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信號(hào)級(jí)聯(lián)，從而抑制下游蛋白激酶B（PKB/AKT）信號(hào)傳導(dǎo)。如果失去了節(jié)制，例如由于PTEN突變或失活導(dǎo)致功能異常，升高的PIP3水平會(huì)導(dǎo)致AKT及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的組成性激活，使得雷帕霉素（mTOR）信號(hào)的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)上調(diào)，這最終導(dǎo)致細(xì)胞生存延長(zhǎng)，生長(zhǎng)、增殖和避免凋亡減少。值得注意的是，AKT僅代表許多PI3K/PTEN軸調(diào)控的PIP3結(jié)合蛋白中的一種。雖然PTEN最初被認(rèn)為是一種專一的細(xì)胞質(zhì)磷酸酶，但現(xiàn)在已知它也在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮作用，參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、DNA雙鏈斷裂修復(fù)、基因組穩(wěn)定性和染色質(zhì)重塑。因此，盡管PTEN發(fā)揮了其作為脂質(zhì)磷酸酶的大部分功能，對(duì)抗PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，但PTEN也在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮蛋白磷酸酶依賴性和泛磷酸酶非依賴性活性。

在不同臨床綜合征患者的致病基因突變經(jīng)過基因解碼都明確為PTEN突變，這類疾病被稱為PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征（PHTS）。除了PTEN突變陽性Cowden綜合征外，PHTS還包括患有Bannayan-Riley- Ruvalcaba綜合征（BRRS）、Proteus綜合征（PS）和具有PTEN突變的Proteus樣綜合征的患者。BRRS（OMIM 153480）是一種罕見的先天性疾病，《人的基因序列變化與人體疾病表征》中記載典型特征是大頭顱合并腸錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉病、血管畸形、脂肪瘤和生殖器雀斑。Proteus綜合征（omim176920）是一種罕見、復(fù)雜、高度可變的疾病，其特征是具有不同細(xì)胞起源多個(gè)組織的漸進(jìn)性、產(chǎn)后過度生長(zhǎng)。與此相關(guān)，PTEN下游PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路其他基因的生殖系和體細(xì)胞鑲嵌突變使患者容易出現(xiàn)部分重疊的臨床表現(xiàn)，具備PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征的部分特點(diǎn)。這些過度生長(zhǎng)綜合征被稱為PTEN病。一部分PTEN病患者，在PTEN下游信號(hào)組成成分中存在胚系突變，這些患者容易在多個(gè)器官出現(xiàn)過度生長(zhǎng)和/或癌癥。PTEN途徑基因的合子后體細(xì)胞鑲嵌突變導(dǎo)致，具有突變的組織出現(xiàn)過度生長(zhǎng)障礙。比如Proteus綜合征，在其中90%以上符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體中，存在一個(gè)AKT1活化體細(xì)胞鑲嵌突變（p.Glu17Lys）。最后，編碼PTEN信號(hào)級(jí)聯(lián)的組成部分的基因在出生后的體細(xì)胞發(fā)生突變是大量散發(fā)性癌癥的驅(qū)動(dòng)基因突變。

如果想進(jìn)一步了解PTEN基因如何驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的英文文獻(xiàn)，請(qǐng)閱訊讀下文：

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