【佳學基因檢測】靶向藥物倫伐替尼基因檢測與甲狀腺癌的有效治療

靶向藥物基因檢測導讀：

盡管最近在治療晚期甲狀腺癌方面取得了突破，但預后仍然很差。 晚期、進行性疾病的治療仍然具有一定的困難，治療選擇有限。 小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括 vandetanib、cabozantinib、sorafenib 和倫伐替尼，現已被 FDA 批準用于治療甲狀腺癌，在晚期甲狀腺癌中顯示出臨床益處。侖伐替尼被批準用于治療局部反復或轉移、進行性、放射性碘 (RAI) 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)。 它已在治療晚期 RAI 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)的 II 期和 III 期試驗以及甲狀腺髓樣癌 (MTC) 的 II 期試驗中進行了研究。侖伐替尼靶向血管內皮生長因子受體 1-3 (VEGFR1-3)、成纖維細胞生長因子受體 1-4 (FGFR-1-4)、RET、c-kit 和血小板衍生生長因子受體 α (PDGFRα)。 其抗腫瘤活性可能是由于抗血管生成特性和直接抗腫瘤作用。 在 I 期和 II 期臨床試驗中，倫伐替尼已在包括 MTC 在內的多種實體瘤中顯示出抗腫瘤活性。 在晚期 RAI 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)的 II 期研究中，倫伐替尼治療的患者達到了 50% 的反應率 (RR)，中位無進展生存期 (PFS) 為 12.6 個月。 在 RAI 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)的 III 期試驗中，倫伐替尼治療患者的中位 PFS 為 18.3 個月，總 RR 為 65%，而安慰劑治療患者為 3.6 個月，RR 為 2%。 >50% 的患者發(fā)生的不良事件包括高血壓、腹瀉、疲勞/乏力和食欲下降。侖伐替尼是一種很有前途的新藥，可用于治療晚期甲狀腺癌患者。

甲狀腺癌的靶向藥物基因檢測介紹

在美國，甲狀腺癌的發(fā)病率正在上升。 從 2006 年到 2010 年，甲狀腺癌的平均年增長率為男性 5.4% 和女性 6.5%，是癌癥中年增幅最大的腫瘤類型之一。 甲狀腺癌可分為 3 種主要組織學類型——分化型、髓樣型和間變型——這些組織學亞型具有不同的特征和預后。 分化型甲狀腺癌 (DTC) 約占所有甲狀腺癌病例的 95%，可細分為 2 種主要組織學亞型（乳頭狀甲狀腺癌和濾泡性甲狀腺癌）。 甲狀腺髓樣癌 (MTC) 約占所有甲狀腺癌的 4%。 散發(fā)性 MTC 通常出現在生命的第 5 或第 6 個十年，這些約占病例的 80%，而遺傳性 MTC 通常出現在生命的第 2-3 個十年發(fā)病。 間變性甲狀腺癌 (ATC) 是該疾病最具侵襲性的形式。 未分化甲狀腺癌占所有甲狀腺癌的 2% 以下，通常發(fā)生在老年患者中，平均年齡為 71 歲。

在所有甲狀腺癌中，5 年相對存活率高達 98% 左右； 然而，大約30%的患者有疾病反復。 不幸的是，不可切除、晚期或難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)和 MTC 患者的預后仍然很差，中位 10 年生存率為 40-42%； ATC 患者的存活率很低，他們通常在診斷后 1 年內死亡。

目前，反復性分化型甲狀腺癌 (DTC)和 MTC 的治療可能包括頸部疾病的手術切除和針對轉移部位的局部治療。分化型甲狀腺癌 (DTC)使用放射性碘 (RAI) 療法； 然而，許多患者對 RAI 難以治好，替代治療的選擇仍然有限。

甲狀腺癌患者可以考慮使用小分子抑制劑或全身治療，特別是那些無法用其他策略控制的進行性、臨床顯著或有癥狀的疾病。 凡德他尼和卡博替尼經 FDA 批準用于進展性、轉移性或不可切除的 MTC 患者。 索拉非尼和倫伐替尼已獲 FDA 批準用于 RAI 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)患者。
 

手術以外的甲狀腺癌治療的局限性

盡管甲狀腺切除術后的放射性碘消融是轉移性分化型甲狀腺癌 (DTC)患者的標準治療，但約 25-50% 的局部晚期或轉移性疾病患者對 RAI 治療難以治療。 細胞毒性化療在分化型甲狀腺癌 (DTC)或 MTC 的管理中作用有限，并且與低反應率 (RRs) 和顯著的副作用相關。 細胞毒性化學治療劑包括多柔比星、順鉑、博來霉素和依托泊苷。 傳統(tǒng)的細胞毒性化學療法尚未顯示可延長生存期。

外照射放療（EBRT）在晚期分化型甲狀腺癌 (DTC)或 MTC 患者中作用有限，并不常用。 回顧性研究報告了不同的發(fā)現，EBRT 的作用仍然存在爭議。 目前的國家綜合癌癥網絡 (NCCN) 和美國甲狀腺協(xié)會 (ATA) 指南建議，對于無法切除的局部晚期分化型甲狀腺癌 (DTC)或 MTC 患者，應考慮 EBRT 以優(yōu)化局部區(qū)域控制。 EBRT 也可以考慮用于遠處轉移的患者，這些轉移對大腦和脊髓等重要結構造成疼痛或威脅。 對于無法通過放療等局部療法進行治療的進行性疾病患者，治療選擇有限，這凸顯了晚期甲狀腺癌患者需要新的治療選擇。 對轉移性、RAI 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)的局部治療的全面審查超出了本審查的范圍，可以在其他地方找到。

全身治療：靶向酪氨酸激酶的基本原理

有許多細胞內分子通路促進晚期甲狀腺癌的發(fā)展，細胞表面受體通過這些通路調節(jié)這些腫瘤的生長（圖 1）。 分化型原發(fā)性甲狀腺癌中最常見的突變是沿 Ras–Raf–MEK–ERK (MAPK) 的突變，例如 RAS 和 BRAF 突變。 在乳頭狀甲狀腺癌中，已觀察到 RAS 驅動和 BRAFv600E 驅動腫瘤之間的信號差異，BRAFv600E 樣腫瘤優(yōu)先通過 MAPK 發(fā)出信號，RAS 樣腫瘤通過 MAPK 和磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI-3K) 發(fā)出信號。 PI-3K 通路的突變也更常見于晚期分化、低分化和間變性甲狀腺癌。 然而，也描述了幾種酪氨酸激酶受體中的基因擴增。 在甲狀腺髓樣癌中，在 88% 的遺傳性 MTC 類型病例中描述了 RET 突變，在 69% 的 RET 野生型病例和 2.5% 的 RET 陽性散發(fā)性 MTC 病例中描述了 RAS 突變。 還報道了 HGF 及其受體 MET 的過度表達。

圖 1： 甲狀腺癌的靶向藥物作用位點。 AKT=蛋白激酶B； EGFR=表皮生長因子受體； mTOR =雷帕霉素的哺乳動物目標； PI3K=磷脂酰肌醇-3激酶； PTC=乳頭狀甲狀腺癌； RET=在轉染過程中重排； VEGFR=血管內皮生長因子受體。
 

具有 BRAF 突變的乳頭狀腫瘤與碘代謝相關基因的表達顯著降低有關，包括鈉/碘化物同向轉運體 (NIS)、頂端碘化物轉運體 (AIT-B)、甲狀腺球蛋白 (Tg) 和甲狀腺過氧化物酶 (TPO) 的基因 ). BRAF 突變的乳頭狀腫瘤也表現出更高的葡萄糖轉運蛋白 1 型 (Glut-1) 轉錄物水平。 這些差異可能在腫瘤去分化中起作用并降低放射性碘的療效。 在因乳頭狀腫瘤接受全甲狀腺切除術的患者中，BRAF 突變與甲狀腺外擴散、甲狀腺包膜浸潤、淋巴結轉移以及疾病持續(xù)存在和反復增加有關。 BRAF 突變也與較高的臨床分期、診斷年齡和腫瘤體積有關。

盡管 MAPK 通路在原發(fā)性高分化甲狀腺癌以及低分化和轉移性甲狀腺癌中被激活，但 PI3K 通路在晚期甲狀腺癌中優(yōu)先被激活，支持晚期疾病的發(fā)展，因為腫瘤可能會獲得額外的突變。 通過在具有各種 MAPK 基因型的腫瘤中抑制 MEK 來抑制 MAPK 通路，可抑制細胞增殖，誘導細胞周期停滯，抑制癌細胞侵襲，并消除不依賴錨定的生長。 通過 Akt 抑制來抑制 PI3K 通路也會抑制細胞增殖。 MAPK 和 PI3K 或 NF-κB 通路的抑制協(xié)同抑制細胞增殖。 MAPK 和 PI3K 抑制也協(xié)同誘導非凋亡性細胞死亡。

VEGF是腫瘤生長增殖的重要細胞因子，與腫瘤新生血管形成、腫瘤增殖增加、腫瘤細胞生長有關。 VEGF 受體的細胞內活性由受體酪氨酸激酶介導。 VEGF 受體的酪氨酸激酶結構域的抑制導致腫瘤細胞生長的抑制。

對甲狀腺癌的發(fā)展和生長很重要的信號通路的細胞內活動，例如 MAPK、Pax8-PPAR、PI3K 和 Akt 通路，受與細胞表面受體（如 VEGFR 和 EGFR）相關的受體酪氨酸激酶調節(jié)（圖 1） ). VEGFR 和其他細胞受體的抑制可導致這些細胞內通路的抑制。 作為致癌基因和酪氨酸激酶重要性的一個例子，與甲狀腺癌相關的 RET 改變導致配體非依賴性激酶的組成型激活。 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 對 RET 致癌基因的抑制可防止甲狀腺癌細胞的增殖和致瘤性。 RET 受體酪氨酸激酶作為導致甲狀腺癌發(fā)展和進展的過程的中心介質的重要性為研究 MTC 中的多激酶抑制劑（特別是那些靶向 RET 的抑制劑）提供了理論基礎。 目前尚不清楚靶向 RET 與其他細胞受體（尤其是 VEGFR）是否是多激酶抑制劑導致臨床反應的主要機制。 雖然特定的抑制劑，例如 RAS、BRAF、MEK、PI3K、mTOR 和 Akt 的抑制劑，是潛在的治療方法，但這些藥物尚未被批準用于這種疾病，多激酶抑制是主要的治療方法。

倫伐替尼作用機制

由于已知酪氨酸激酶通路在甲狀腺癌發(fā)展中的作用，并且繼多靶點酪氨酸激酶抑制治療取得令人鼓舞的結果后，倫伐替尼應運而生。 在各種臨床前腫瘤模型中，倫伐替尼靶向 VEGFR1-3、成纖維細胞生長因子受體 1-4 (FGFR1-4)、RET、c-kit、PDGFRα 和肥大/干細胞生長因子受體 (SCFR) ，其潛在優(yōu)勢之一可能是其廣譜抗腫瘤活性。侖伐替尼是一種有效的 FGFR1 抑制劑，這使其有別于其他目前可用的具有血管生成特性的 TKI，并且通過抑制 VEGFR2、VEGFR3 和 FGF1 具有顯著的抗血管生成作用。侖伐替尼抑制了 3 種惡性胸膜間皮瘤 (MPM) 細胞系的進展，這些細胞系被原位植入嚴重聯合免疫缺陷 (SCID) 小鼠模型中。 在這些小鼠模型中，倫伐替尼治療抑制了 VEGF 介導的血管生成，治療小鼠的微血管密度顯著降低 (P‰<‰0.01)。 用倫伐替尼治療可延長攜帶 MPM 細胞的小鼠的生存期（P‰<‰0.001）。 在小細胞肺癌異種移植小鼠模型中，倫伐替尼通過抑制 SCF 誘導和 c-kit 誘導的血管生成抑制腫瘤生長和腫瘤消退。 在這個小鼠模型中，倫伐替尼表現出比伊馬替尼更有效的抗腫瘤作用，它減緩了腫瘤生長但不影響腫瘤消退。 研究人員提出倫伐替尼可能通過減少成熟內皮細胞以及 KDR 介導和 c-kit 介導的循環(huán)內皮細胞從骨髓募集到循環(huán)中來抑制血管生成。

作用靶點	IC50 (nM)
VEGFR1	22
VEGFR2	4.0
VEGFR3	5.2
FGFR1	46
PDGFRα	51
PDGFRβ	39
EGFR	6500
c-kit	100

c-kit=干細胞因子受體； EGF=表皮生長因子受體； FGFR=成纖維細胞生長因子細胞表面受體； IC50=半數最大抑制濃度； PDGFR=血小板衍生生長因子受體； VEGFR=血管內皮生長因子受體。

Lenvatinib 也可能通過直接的抗腫瘤作用發(fā)揮作用。 使用 2 種人類腫瘤細胞系的體外研究表明，lenvatinib 可抑制腫瘤細胞的侵襲和遷移。 細胞侵襲在 1μM侖伐替尼時減少了 45%，在 10μM侖伐替尼時減少到 13%。侖伐替尼對細胞遷移的抑制可能是通過抑制 FGFR1 和 PDGFRα 信號而發(fā)生的，這被證明是細胞遷移所必需的。 使用 6 種不同的人類腫瘤細胞系進行的細胞增殖測定表明倫伐替尼對細胞增殖沒有影響。侖伐替尼在 RET 基因融合的臨床前模型中進行了評估，RET 基因融合是目前的跨膜酪氨酸激酶致癌基因。 在細胞測定中，倫伐替尼抑制了 3 種具有 RET 基因融合的人類癌細胞系的生長，即 KIF5B-RET、CCDC6-RET 和 NCOA4-RET。侖伐替尼抑制 CCDC6-RET 人甲狀腺和肺癌細胞系的生長以及 RET 基因融合轉化的 NIH3T3 細胞的貼壁非依賴性生長和致瘤性。 在 RET 基因融合腫瘤小鼠模型中，每天用倫伐替尼治療 10 天，抑制了來自 NIH3T3/KIF5B-RET 的腫瘤生長，并顯著降低了微血管密度。

倫伐替尼被迅速吸收，廣泛代謝，并通過尿液和糞便排泄。 在單次口服 24mg侖伐替尼劑量的藥代動力學和排泄研究中，lenvatinib 的峰值血漿濃度在給藥后 1.6 小時達到。 倫伐替尼的終末半衰期為 34.5%。 倫伐替尼代謝廣泛，尿液和糞便中未變化的倫伐替尼占劑量的2.5%。侖伐替尼通過多種途徑消除，包括細胞色素 P450 和醛氧化酶的代謝以及與谷胱甘肽的結合。 基于藥物間相互作用和代謝研究，倫伐替尼發(fā)生藥物間相互作用的可能性較低。 酮康唑和利福平抑制 P-gp 會略微增加侖伐替尼的暴露量，但不太可能具有臨床意義。 在嚴重肝功能不全的患者中，有必要將劑量從 24mg 減少到 14mg。

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