【佳學(xué)基因檢測】尼伐普利聯(lián)合伊匹單抗與舒尼替尼治療晚期腎細(xì)胞癌的一線療效對比

腎細(xì)胞癌基因檢測導(dǎo)讀：

經(jīng)過靶向藥物基因檢測臨床實(shí)驗(yàn)證明，尼伐普利加伊匹單抗（NIVO + IPI）聯(lián)合免疫療法在晚期腎細(xì)胞癌（aRCC）患者的一線治療中優(yōu)于舒尼替尼（SUN）的療法。基于CheckMate 214試驗(yàn)（NCT02231749）的結(jié)果，NIVO + IPI目前已被批準(zhǔn)用于國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫協(xié)會(huì)（IMDC）中危/高危患者的臨床使用。腎臟癌正確用藥基因檢測報(bào)道了在CheckMate 214中，NIVO+IPI治療在aRCC患者中的持久療效優(yōu)于SUN。隨著長達(dá)4年的最短隨訪時(shí)間，NIVO+IPI的總生存優(yōu)勢得以保持。意向治療和中危/高?；颊呷巳褐?，進(jìn)展無病生存概率在30%以上?？陀^緩解率一致，獨(dú)立放射學(xué)評價(jià)委員會(huì)評估的有效緩解率超過10％，并且不管IMDC危險(xiǎn)組，NIVO+IPI的持續(xù)緩解率更高。

晚期腎臟癌基因檢測臨床應(yīng)用介紹

許多患者由于改善了療效和有利的安全性和生活質(zhì)量結(jié)果而從免疫腫瘤學(xué)為基礎(chǔ)的治療中獲得持久的益處。這種延長生存期的新潛力強(qiáng)調(diào)了長期不斷優(yōu)化的重要性，以評估先線治療在晚期腎細(xì)胞癌（aRCC）患者中的臨床益處的持久性?；陔S機(jī)的III期CheckMate 214試驗(yàn)（NCT02231749）的結(jié)果，使用尼伐普利加伊匹單抗（NIVO+IPI）雙重檢查點(diǎn)抑制目前獲批用于治療aRCC和國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟（IMDC）中度/差（I/P）風(fēng)險(xiǎn)疾病患者。在CheckMate 214試驗(yàn)的主要分析中（最少隨訪時(shí)間為17.5個(gè)月），在I/P風(fēng)險(xiǎn)患者中，NIVO+IPI的總生存期（OS）明顯優(yōu)于他汀治療（HR為0.63，p<0.001），并且經(jīng)過確認(rèn)的客觀反應(yīng)率（ORR）更高（42% vs 27%；IRRC為獨(dú)立放射學(xué)評審委員會(huì)，p<0.001）。在意向治療（ITT）患者中，NIVO+IPI也觀察到可比的OS益處（HR為0.68，p<0.001）和改善的ORR（39% vs 32%）。NIVO+IPI在ITT和I/P風(fēng)險(xiǎn)患者中持續(xù)表現(xiàn)出比他汀治療更好的療效結(jié)局，包括OS益處和持久反應(yīng)。在IMDC良好（FAV）風(fēng)險(xiǎn)患者中，盡管SUN觀察到了ORR和無進(jìn)展生存期（PFS）益處，但治療組間OS結(jié)局的差異不明顯?！赌岱テ绽?lián)合伊匹單抗與舒尼替尼治療晚期腎細(xì)胞癌的一線療效對比》報(bào)告了CheckMate 214試驗(yàn)中ITT、I/P風(fēng)險(xiǎn)和FAV風(fēng)險(xiǎn)患者的4年最少隨訪時(shí)間的擴(kuò)展，評估了生存期結(jié)局、IRRC的反應(yīng)、反應(yīng)的持久性和安全性，為迄今為止批準(zhǔn)的先進(jìn)線檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的aRCC治療提供了最長的隨訪時(shí)間。

什么樣的患者參與了尼伐普利聯(lián)合伊匹單抗與舒尼替尼治療晚期腎細(xì)胞癌的一線療效對比臨床實(shí)驗(yàn)？

CheckMate 214的研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析細(xì)節(jié)經(jīng)過學(xué)術(shù)委員討論通過，并經(jīng)過同行評議。簡要而言，未接受過治療的aRCC患者被1：1隨機(jī)分配到NIVO+IPI或SUN組，并按地區(qū)和IMDC風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)（有利，中等或不利）分層。靜脈注射每3周1次NIVO 3mg/kg和IPI 1mg/kg的組合治療，連續(xù)四次，然后每2周給予NIVO 3mg/kg單藥治療。在開始NIVO單藥治療之前，患者必須接受全部四次NIVO+IPI治療。每個(gè)6周循環(huán)中，SUN 50mg每日口服4周，休息2周。治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或無法耐受。SUN允許總共兩次劑量減少，每次每天減少12.5mg（對于每天劑量≥25mg）；NIVO+IPI組不允許劑量減少。該試驗(yàn)在NIVO+IPI展示OS優(yōu)勢于SUN的主要有效人群時(shí)停止（數(shù)據(jù)庫鎖定時(shí)間為2017年8月7日）。隨后的2017年11月13日的方案修訂允許對NIVO+IPI組進(jìn)行修改，包括：即使在沒有疾病進(jìn)展或無法耐受的情況下，患者也可以在接受了2年的研究治療后停止；正在接受NIVO維持治療的患者可以轉(zhuǎn)換為每2周240mg的NIVO；I/P風(fēng)險(xiǎn)患者可以從SUN轉(zhuǎn)換為NIVO+IPI。
 

尼伐普利聯(lián)合伊匹單抗與舒尼替尼治療晚期腎細(xì)胞癌的一線療效對比臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果

總體而言，共有1096名患者進(jìn)行了隨機(jī)分組（ITT：NIVO+IPI，n=550，SUN，n=546；I/P：NIVO+IPI，n=425，SUN，n=422；FAV：NIVO+IPI，n=125，SUN，n=124）。經(jīng)過至少4年的隨訪后，在ITT患者（HR；95％ CI）和I/P患者中，NIVO+IPI相對于SUN的OS（0.69；0.59至0.81和0.65；0.54至0.78）仍然優(yōu)越。NIVO+IPI與SUN相比，ITT和I/P患者的4年P(guān)FS概率分別為31.0％ vs 17.3％和32.7％ vs 12.3％。ORR在ITT（39.1％ vs 32.4％）和I/P（41.9％ vs 26.8％）患者中仍然較SUN更高。在FAV患者中，OS和PFS的HR（95％ CI）分別為0.93（0.62至1.40）和1.84（1.29至2.62）；NIVO+IPI的ORR比SUN低。然而，所有風(fēng)險(xiǎn)組中，使用NIVO+IPI的患者中的有效緩解患者更多：ITT（10.7％ vs 2.6％），I/P（10.4％ vs 1.4％）和FAV（12.0％ vs 6.5％）。無論風(fēng)險(xiǎn)類別如何，使用NIVO+IPI的反應(yīng)≥4年的概率（95％ CI）都高于SUN（ITT，59％（0.51至0.66） vs 30％（0.21至0.39）；I/P，59％（0.50至0.67） vs 24％（0.14至0.36）；FAV，60％（0.41至0.75） vs 38％（0.22至0.54））。與SUN相比，安全性方面，NIVO+IPI仍然更為有利。

關(guān)于腎臟靶向藥物治療基因檢測的共識(shí)性看法

經(jīng)過長達(dá)4年的最短隨訪期，這是第一項(xiàng)檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法III期試驗(yàn)中使用一線治療aRCC的最長隨訪期。NIVO+IPI繼續(xù)表現(xiàn)出比SUN更優(yōu)異的長期生存效益，在ITT患者和I/P風(fēng)險(xiǎn)患者中均表現(xiàn)出持久的優(yōu)勢。在隨訪時(shí)間內(nèi)，NIVO+IPI相對于SUN的OS HR在ITT和I/P風(fēng)險(xiǎn)患者中保持穩(wěn)定，分別為0.68和0.63（最短隨訪期17.5個(gè)月）和0.69和0.65（最短隨訪期48個(gè)月）。此外，在最短隨訪4年時(shí)，ITT和I/P風(fēng)險(xiǎn)人群中有50％以上的患者仍然存活，ITT患者中沒有達(dá)到中位數(shù)OS。ORR始終保持一致，NIVO+IPI明顯優(yōu)于SUN。此外，NIVO+IPI的有效緩解率更高，持續(xù)緩解率更高，任何IMDC風(fēng)險(xiǎn)組合并未在4年最短隨訪期內(nèi)達(dá)到緩解中位數(shù)持續(xù)時(shí)間。有趣的是，在部分緩解或有效緩解的患者中，更高比例的NIVO+IPI患者在沒有疾病進(jìn)展的情況下停止治療，并且沒有接受后續(xù)系統(tǒng)治療。此外，長期隨訪中未觀察到新的安全信號(hào)，與之前的報(bào)告相似，治療相關(guān)事件，導(dǎo)致中止治療的事件以及選擇（潛在免疫介導(dǎo)）不良事件的發(fā)生率（包括需要潑尼松或等效物來管理這些事件的患者比例）與之前報(bào)告的相似。

在具有良性風(fēng)險(xiǎn)的患者中，任一治療組的總生存期 (OS) 效益仍然沒有明確結(jié)果，而 Sunitinib 的中位無進(jìn)展生存期 (PFS) 更長，且客觀緩解率 (ORR) 更高，然而，與 Sunitinib 相比，尼伐普利 plus 伊匹單抗 (NIVO+IPI) 的有效緩解率是其兩倍，且具有更多正在持續(xù)的反應(yīng)。雖然這個(gè)探索性群體中沒有出現(xiàn)與NIVO+IPI相關(guān)的明顯優(yōu)勢，但在長期隨訪中，治療組之間的總生存期差異仍在發(fā)展演變。NIVO+IPI vs SUN的總生存期風(fēng)險(xiǎn)比從最小隨訪時(shí)間的1.45降至最小隨訪時(shí)間的0.93。此外，最近的單獨(dú)分析表明，盡管 FAV 風(fēng)險(xiǎn)患者的 OS 在兩種治療方案之間似乎相似，但這些患者的 OS 經(jīng)歷方式顯著不同：SUN 患者在毒性治療方案上花費(fèi)了更多時(shí)間，而NIVO+IPI患者則花費(fèi)更多時(shí)間不接受治療，也沒有毒性。

IMDC風(fēng)險(xiǎn)評估最初是針對使用靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療的患者制定的，但現(xiàn)在已經(jīng)常規(guī)應(yīng)用于所有接受免疫腫瘤學(xué)治療的aRCC患者，包括那些接受免疫腫瘤學(xué)治療的患者。通過額外的反應(yīng)標(biāo)志物來確定哪些患者會(huì)存活更長時(shí)間或發(fā)展長期反應(yīng)是明顯的未滿足需求。通過4年的隨訪，在主要的I/P風(fēng)險(xiǎn)人群和次要的ITT人群中，NIVO+IPI相對于SUN的生存和反應(yīng)優(yōu)勢持續(xù)證明，這表明在IMDC風(fēng)險(xiǎn)譜系的aRCC患者中，一系列患者可能會(huì)從NIVO+IPI中獲得長期臨床益處。

腫瘤靶向藥物選擇的研究報(bào)告的長期隨訪提供了關(guān)于先進(jìn)NIVO+IPI對aRCC患者的臨床意義和持久益處的進(jìn)一步證據(jù)，并繼續(xù)支持NIVO+IPI作為aRCC患者的一線治療選項(xiàng)。

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