【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤靶向藥物Pembrolizumab(彭博羅珠單抗）Keytruda對(duì)食管癌的正確治療作用

食管癌靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

對(duì)于晚期食管或食管胃交界（EGJ）癌癥患者，治療方法有限。目前有關(guān)晚期食管或EGJ癌癥一線治療的指南建議是使用含鉑類和氟嘧啶類化療藥物。帕博利珠單抗在先前接受治療的晚期食管癌患者和胃食管交界癌患者中顯示出抗腫瘤活性。佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物基因?yàn)橥ㄟ^基因檢不則提供正確治療方案，需要進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期KEYNOTE-590研究的設(shè)計(jì)和理論依據(jù)，從而揭示帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期食管或EGJ癌癥的一線治療的效果得到進(jìn)一步的提高。

腫瘤靶向藥物Pembrolizumab(彭博羅珠單抗）關(guān)鍵詞

化療、食管癌、食管胃交界癌、胃腸道/食管、免疫療法、PD-1、PD-L1、帕博利珠單抗、食管鱗狀細(xì)胞癌

佳學(xué)基因腫瘤基因檢測(cè)背景知識(shí)介紹

食管癌是臨床診斷發(fā)病率排在第八位的癌癥，也是第六大常見的癌癥相關(guān)死因（2012年發(fā)病率約為456,000例；死亡人數(shù)為400,000例）。不同地區(qū)的發(fā)病率差異顯著，年齡標(biāo)準(zhǔn)化率在中東和北非地區(qū)為每10萬人口2.2例，而在西太平洋地區(qū)為每10萬人口10.2例。據(jù)腫瘤基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析，2018年在中國有70,000人被診斷為食管癌，近16,000人死于該病。在美國，被診斷為食管癌的患者的五年生存率僅為18%，其不良預(yù)后歸因于晚期診斷和轉(zhuǎn)移的傾向。

大多數(shù)食管癌可分為兩種主要的組織學(xué)亞型：鱗狀細(xì)胞癌（SCC）和腺癌。SCC是全球最常見的食管癌亞型；然而，在過去的四十年中，在西方人群中腺癌的發(fā)病率有所增加。

對(duì)于無法手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌或食管胃交界（EGJ）癌癥，治療選擇有限。目前針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的一線治療指南推薦聯(lián)合使用鉑類化療和氟嘧啶。雖然歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)的指南推薦對(duì)于SCC患者，一線治療可選擇單藥治療或最佳支持性治療，但在亞洲國家常常在缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持的情況下使用鉑類化療雙聯(lián)方案，其見效率僅為20%至50%。對(duì)于疾病在一線治療后進(jìn)展的患者，尚無一致的二線治療方案，盡管多西他賽、紫杉醇和伊立替康常被用于兩種組織學(xué)亞型的患者。有關(guān)靶向藥物的有效性也得到了基因解碼研究。胃癌患者的曲妥珠單抗試驗(yàn)結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于HER陽性的胃或EGJ癌癥患者具有抗腫瘤活性，但對(duì)HER2表達(dá)較低的患者的生存益處有限。在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，VEGFR2單克隆抗體ramucirumab只對(duì)先前接受治療的晚期或轉(zhuǎn)移性胃或EGJ癌癥患者有效。這些用于研究靶向藥物的試驗(yàn)中，大多數(shù)患者患有胃腺癌，只有17%至26%的患者患有EGJ癌。目前的指南推薦pembrolizumab作為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或缺陷錯(cuò)配修復(fù)的腫瘤的二線治療或后續(xù)治療，以及PD-L1陽性食管和EGJ腺癌的三線治療或后續(xù)治療。相比于腺癌，對(duì)于食管鱗狀細(xì)胞癌的證據(jù)較少；含鉑化療提供20%至50%的見效率和8-10個(gè)月的中位總生存期。靶向藥物也曾作為食管鱗狀細(xì)胞癌的一線治療進(jìn)行調(diào)查，但這些早期嘗試未能顯示出明顯的優(yōu)于單獨(dú)化療的益處。因此，對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性食管或EGJ癌癥的一線治療，仍然存在對(duì)新型治療藥物的重大需求。佳學(xué)基因?qū)σ活I(lǐng)域進(jìn)行了深入研究。

腫瘤靶向藥物Pembrolizumab的基因解碼

Pembrolizumab是一種高親和力、高選擇性的人源化IgG4-κ單克隆抗體，通過阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用而發(fā)揮靶向治療作用。Pembrolizumab已在60多個(gè)國家批準(zhǔn)用于治療一個(gè)或多個(gè)晚期癌癥，表現(xiàn)出強(qiáng)大、持久的抗腫瘤活性和可控的安全性。其抗腫瘤活性和安全性曾在Phase Ib KEYNOTE-028試驗(yàn)、Phase II KEYNOTE-059試驗(yàn)和Phase II KEYNOTE-180試驗(yàn)中對(duì)食管癌患者進(jìn)行了臨床大數(shù)據(jù)研究。

彭博羅珠單抗對(duì)食管癌的靶向藥物研究臨床試驗(yàn)KEYNOTE-028納入了23名晚期食管癌（78％為鱗狀細(xì)胞癌，22％為腺癌）的PD-L1陽性患者，他們接受每2周一次的pembrolizumab靜脈注射，劑量為10 mg/kg，療程為最長(zhǎng)2年。在中位隨訪時(shí)間為7個(gè)月后，客觀緩解率（ORR）為30％（95％CI：13-53％），其中7名患者達(dá)到確認(rèn)的部分緩解。按組織學(xué)亞型劃分，鱗狀細(xì)胞癌患者的ORR為28％（18名患者中的5名），腺癌患者為40％（5名患者中的2名）。初次緩解的中位時(shí)間為4個(gè)月（范圍：2-8個(gè)月），緩解持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)為15個(gè)月（范圍：6個(gè)月至≥26個(gè)月）。KEYNOTE-059研究納入了259名曾接受過治療的胃食管連接部（51％）或胃（49％）癌患者，他們接受每3周一次的pembrolizumab靜脈注射，劑量為200 mg，直至疾病進(jìn)展。在中位隨訪時(shí)間為5.8個(gè)月后，ORR為11.6％（95％CI：8-16％），其中六名患者（2.3％）達(dá)到有效緩解；緩解持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)為8.4個(gè)月（范圍：≥1.6至≥17.3個(gè)月）。

KEYNOTE-180試驗(yàn)（NCT02559687）是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的II期研究，旨在評(píng)估pembrolizumab作為晚期食管或胃的腺癌或鱗狀細(xì)胞癌以及晚期Siewert I型胃食管連接部腺癌的第三線治療。本試驗(yàn)中的患者接受每3周一次的pembrolizumab靜脈注射，劑量為200 mg，療程為最長(zhǎng)2年。在中位隨訪時(shí)間為5.8個(gè)月后，ORR為10％（95％CI：5-17％），其中12名患者達(dá)到確認(rèn)的部分緩解。在PD-L1陽性腫瘤的患者中，ORR為14％（95％CI：6-25％），而在PD-L1陰性腫瘤的患者中，ORR為6％（95％CI：2-16％）。

除了KEYNOTE-590和KEYNOTE-180研究外，還有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，旨在調(diào)查pembrolizumab在食管癌中的療效和安全性。KEYNOTE-181（NCT02564263）是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期研究，旨在評(píng)估pembrolizumab單藥治療與醫(yī)生選擇的常規(guī)治療（紫杉醇、多西他賽或伊立替康）相比，對(duì)于晚期食管或胃的腺癌或鱗狀細(xì)胞癌以及晚期Siewert I型胃食管連接部腺癌，在常規(guī)一線治療后疾病進(jìn)展的患者。KEYNOTE-181研究最近已經(jīng)完成招募，并正在進(jìn)行中。

KEYNOTE-028研究在經(jīng)過重度治療的兩種組織學(xué)類型的晚期食管癌患者中，以及KEYNOTE-059研究在經(jīng)過治療的胃食管連接部癌患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性，加上對(duì)于一線晚期食管癌有效治療選擇的持續(xù)需求，支持了彭博羅珠單抗作為近期美國指南推薦的PD-L1陽性食管和食管胃連接部腺癌的第三線或隨后治療，并且還研究了pembrolizumab在未經(jīng)治療的晚期食管癌患者中的應(yīng)用。此外，將pembrolizumab與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)產(chǎn)生更好的療效和改善患者預(yù)后。已知鉑鹽可以通過在破壞腫瘤細(xì)胞時(shí)產(chǎn)生新抗原而對(duì)癌癥進(jìn)化產(chǎn)生影響，在食管癌中，這些新抗原可能會(huì)與煙草煙霧和酒精毒素等常見致癌物引起的新發(fā)突變共同存在。由于突變譜可以決定對(duì)PD-1阻斷的敏感性，這些新抗原的存在可能會(huì)增加pembrolizumab的有效性并影響腫瘤的回歸。最后，根據(jù)The Cancer Genome Atlas最近發(fā)布的描述異質(zhì)性分子亞類的分子分類數(shù)據(jù)，明確了生物標(biāo)志物分析可能提供信息，以幫助選擇最有可能從免疫治療中受益的患者。

靶向藥物彭博羅珠單抗對(duì)食管癌的治療效果

主要終點(diǎn)是所有患者和PD-L1聯(lián)合陽性評(píng)分（CPS）≥10的患者中的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。PFS定義為自隨機(jī)分組至新穎經(jīng)由盲目獨(dú)立中心審查確認(rèn)的疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е碌乃劳?，以先到者為?zhǔn)，根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)第1.1版（RECIST v1.1）。OS定義為自隨機(jī)分組至任何原因?qū)е碌乃劳鰰r(shí)間。次要終點(diǎn)包括安全性和耐受性、ORR和根據(jù)RECIST v1.1經(jīng)由盲目獨(dú)立中心審查確認(rèn)的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，以及所有患者和PD-L1 CPS ≥10患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（使用歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷[EORTC QLQ]核心30項(xiàng)[C30]和食管模塊[OES18]進(jìn)行評(píng)估）。探索性終點(diǎn)包括使用EuroQol 5D 5-level (EQ-5D-5L)問卷進(jìn)行效用度的表征，以及根據(jù)盲目獨(dú)立中心審查的免疫相關(guān)RECIST對(duì)所有患者和PD-L1 CPS ≥10患者的PFS評(píng)估。還可以研究可能與臨床反應(yīng)或耐藥性、安全性、藥效動(dòng)力學(xué)活性或pembrolizumab作用機(jī)制有關(guān)的其他生物標(biāo)志物。

靶向藥物彭博羅珠單抗基因檢測(cè)對(duì)食管癌的正確治療的指導(dǎo)作用

在Phase Ib KEYNOTE-028試驗(yàn)的食管隊(duì)列中，彭博羅珠pembrolizumab顯示出有希望的抗腫瘤活性，這為進(jìn)一步研究彭博羅珠pembrolizumab在晚期食管癌患者中的應(yīng)用提供了支持。進(jìn)行中的KEYNOTE-180試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)也顯示出對(duì)先前治療過的晚期/轉(zhuǎn)移性腺癌食管鱗狀細(xì)胞癌或胃食管結(jié)合部Siewert 1型腺癌患者有希望的抗腫瘤活性。此外，KEYNOTE-181研究正在進(jìn)行中，旨在研究彭博羅珠pembrolizumab在先前治療過的晚期食管癌中的安全性和療效。在《腫瘤靶向藥物Pembrolizumab(彭博羅珠單抗）Keytruda對(duì)食管癌的正確治療作用》中，佳學(xué)基因分享了KEYNOTE-590研究的方法學(xué)，這是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的Phase III研究，旨在研究pembrolizumab作為晚期食管癌一線治療的安全性和療效。該研究旨在證明pembrolizumab與化療聯(lián)合治療比單獨(dú)化療提供更好的療效，并且KEYNOTE-590研究的結(jié)果將有助于界定免疫治療在食管癌患者中的作用，這是一類治療選擇有限的患者人群。此外，該研究的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)可能有助于確定影響免疫治療療效的因素，并選擇最有可能從pembrolizumab治療中受益的患者亞群。

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