【佳學基因檢測】濾泡性淋巴瘤需要做靶向用藥基因檢測嗎？
濾泡性淋巴瘤是一種非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)。根據(jù)佳學基因關(guān)于腫瘤及淋巴瘤的基因解碼分析。濾泡性淋巴瘤（FL）是賊常見的微痛性B細胞淋巴瘤，曾經(jīng)被認為是不可治好的。但是，對患者的腫瘤組織采用基于全外顯子組測序后，再進行基因解碼，佳學基因?qū)V泡性淋巴瘤的發(fā)生及演變過程有了更清晰的認識。破譯賊早的起始病變和識別導致疾病進展的基因改變是診斷和治療這一淋巴瘤的基本要求，也是臨床醫(yī)生在診斷時和病人溝通的目標；完成這些可以幫助確定正確治療賊相關(guān)的靶點。
濾泡性淋巴瘤的驅(qū)動基因突變
濾泡性淋巴瘤表現(xiàn)為潛伏期延長，可能持續(xù)數(shù)年。盡管多次反復，但大多數(shù)患者在確診后存活時間較長。在患者到醫(yī)院確診時，編碼表觀遺傳修飾基因的易位和突變已在存在多年并發(fā)揮作用，導致疾病的發(fā)生?；蚪獯a表明濾泡性淋巴瘤細胞也存在各種逃避體內(nèi)免疫反應(yīng)的機制。佳學基因通過研究濾泡性淋巴瘤如何積累不同類型的突變，如何承受選擇性的壓力，在患者體內(nèi)長期存在和轉(zhuǎn)移，以期為患者提供治療的有效方法。雖然這將是一個挑戰(zhàn)，但是佳學基因希望這些發(fā)現(xiàn)將導致開發(fā)新的工具來理解和監(jiān)測濾泡性淋巴瘤，并設(shè)計更聰明的治療方法來賊終治好這種疾病。
| 生理過程 | 濾泡性淋巴瘤的驅(qū)動基因 | 導致濾泡瘤發(fā)生的功能異常 | 存在頻率 (%)* | 淋巴瘤驅(qū)動突變的性質(zhì) | 參考文獻代碼 |
| 表觀遺傳性及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因 | KMT2D | Histone H3K4 methyltransferase | 70–90 | Loss of function | 41-46, |
| CREBBP | Histone H3K27 and H3K18 acetyltransferase | 50–70 | Loss of function |
61,62, 157,159 |
|
| Histone-encoding genes | Histone linkers and core histones | 20–30 | Unknown | ||
| EZH2 | Histone H3K27 methyltransferase | 10–30 | Gain of function | ||
| EP300 | Histone H3K27 and H3K18 acetyltransferase | 10–20 | Loss of function | ||
| MEF2B | Transcription factor | 10–20 | Gain of function | ||
| KMT2C | Histone methyltransferase | 13 | Loss of function | ||
| BCL7A | SWI/SNF complex; nucleosome remodelling | ~10 | Unknown | ||
| ARID1A | SWI/SNF complex; nucleosome remodelling | ~10 | Unknown | ||
| ARID1B | SWI/SNF complex; nucleosome remodelling | ~5 | Unknown | ||
| SMARCA4 | SWI/SNF complex; nucleosome remodelling | ~5 | Unknown | ||
| BCL6 | Transcriptional inhibitor | Mutations, ~5; translocations, ~10 | Gain of function | ||
| BCR信號傳導 | IGH and IGL variable domains | Promotes N-glycosylation | ~80 | Gain of function | 94 |
| CARD11 | BCR–NF?κB signalling pathway | 10–15 | Gain of function | 42,44,46, | |
| BTK | BCR–NF?κB signalling pathway | 5–10 | Unknown | 157 | |
| TNFAIP3 | BCR–NF?κB signalling pathway | ~5 | Loss of function | ||
| FOXO1 |
Transcription factor activated downstream of BCR signalling |
5–10 | Gain of function | ||
| mTORC1信號通路 | RRAGC | Guanine nucleotide?binding protein | 10–15 | Gain of function | 62,107,108 |
| ATP6V1B2 | V-ATPase complex | ~10 | Unknown | ||
| ATP6AP1 | V-ATPase complex | ~10 | Unknown | ||
| VMA21 | V-ATPase complex | 5 | Unknown | ||
| 腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程 | GNA13 | Guanine nucleotide?binding G protein | 5–10 | Loss of function | 46,62,157 |
| GNAI2 | Guanine nucleotide?binding and inhibiting G protein | 5 | Unknown | ||
| 腫瘤細胞的長生機制 | BCL2 | Anti-apoptosis | Translocations, ~85 | Gain of function | 10 |
| Mutations, ~50 | Unknown | 169 | |||
| SOCS1, STAT6 and STAT3 | JAK–STAT signalling | 20 | Gain of function | 44 | |
| NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, DTX1 and SPEN | NOTCH pathway | 18 | Unknown | 62,103 | |
| 對人體抗腫瘤免疫機制的逃避 | HVEM | Receptor | ~50‡ | Loss of function | 44,125,126 |
| EPHA7 | Ephrin receptor | 70‡ | Loss of function | 189 |
陽性濾泡性淋巴瘤患者顧在EZH2突變，可以選擇EZH2抑制劑Tazverik靶向藥物治療
衛(wèi)材（Eisai）與2020年宣布，日本厚生勞動省（MHLW）已批準口服、首創(chuàng)EZH2抑制劑Tazverik（tazemetostat），用于治療反復或難治性EZH2基因突變陽性濾泡性淋巴瘤（FL）患者，該藥僅限于標準治療不適用的情況下使用。
此次批準基于衛(wèi)材在日本開展的一項多中心、開放標簽、單臂臨床II期試驗（Study 206）的結(jié)果，以及Epizyme公司在日本境外開展的其他臨床研究的結(jié)果。Study 206研究入組的是EZH2基因突變樣的反復或難治性FL患者。主要終點是客觀緩解率（ORR），次要終點包括安全性。
Study 206入組了反復或難治性EZH2基因突變陽性原發(fā)性濾泡性淋巴瘤（FL）患者。結(jié)果顯示，該研究達到了主要終點，并超過了預先設(shè)定的腫瘤緩解閾值，具有統(tǒng)計學意義：通過獨立審查委員會（IRC）的評估結(jié)果，EZH2突變陽性反復或難治性FL患者（n=17）的總緩解率（ORR）為76.5%（90%CI:53.9-91.5）。該研究中觀察到的治療期不良事件（TEAE，發(fā)生率≥25%）包括：嗅覺障礙（52.9%）、鼻咽炎（35.3%）、淋巴細胞減少（29.4%）和血肌酸磷酸激酶升高（29.4%）。
衛(wèi)材將對所有服用Tazverik的患者進行一項上市后專用結(jié)果調(diào)查（所有病例監(jiān)測），直到根據(jù)MHLW規(guī)定的批準條件達到預定的患者數(shù)量。
關(guān)于tazemetostat獲批情況
2020年1月，tazemetostat（商品名：Tazverik）在美國獲得FDA加速批準，用于治療16歲及以上、不符合有效切除條件的轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤（ES）兒科和成人患者。
該批準基于II期臨床研究的緩解率數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，ES隊列的總緩解率（ORR）為15%、67%的患者緩解持續(xù)時間（DOR）≥6個月。
值得一提的是，tazemetostat是美國FDA批準的先進個EZH2抑制劑，也是該機構(gòu)批準專門針對ES患者的先進個療法，標志著ES臨床治療的一個里程碑。
2020年6月，tazemetostat再獲美國FDA加速批準，用于治療2種不同的FL適應(yīng)癥：
（1）其腫瘤經(jīng)FDA批準的檢測方法證實為EZH2突變陽性、先前接受過至少2種系統(tǒng)療法的反復或難治性（R/R）FL成人患者；
（2）沒有令人滿意的替代治療選擇的R/R FL成人患者。該批準基于II期臨床試驗FL隊列中EZH2突變患者和野生型EZH2患者的總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR）數(shù)據(jù)。
在使用Tazverik之前應(yīng)當做什么檢測？
靶向藥物的使用是基于腫瘤患者的瘤體所含突變的情況。檢測方式和檢測項目沒有選擇好，會造成漏檢和沒有發(fā)現(xiàn)突變，找不到靶向藥的情況。腫瘤850基因檢測是一個包含幾乎全部腫瘤驅(qū)動基因、專門為腫瘤靶向藥物尋找和鑒定而設(shè)計的基因檢測項目。檢測可以采用腫瘤組織，也可以采用患者的靜脈血。
(責任編輯：佳學基因)
