【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)耐藥后肺癌患者如何使用第三代激酶抑制劑靶向藥物

EGFR基因檢測(cè)肺癌患者耐藥性的突破

《肺癌耐藥機(jī)制研究》團(tuán)隊(duì)探討了晚期/轉(zhuǎn)移性腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測(cè)具有EGFR突變型的非小細(xì)胞肺癌患者迫切需要新的基于免疫功能調(diào)節(jié)的治療，這些患者目前接受第三代TKI-osimertinib作為一線治療，由于毒性原因，無(wú)法接受免疫查點(diǎn)藥物（ICI）治療，在進(jìn)展期依賴于標(biāo)準(zhǔn)化療，沒(méi)有明確的基因檢測(cè)標(biāo)志物及其他標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步分層。《肺癌正確治療基因檢測(cè)》發(fā)現(xiàn)，奧西米替尼觸發(fā)非小細(xì)胞肺癌NSCLC細(xì)胞凋亡，但同時(shí)通過(guò)需要IRE1α的機(jī)制上調(diào)另一個(gè)EGFR家族成員HER3。用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠驗(yàn)證基因解碼的結(jié)果時(shí)，奧西莫替尼治療的腫瘤顯示出高度的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，將奧西莫替尼與抗HER3抗體結(jié)合，并研究了腫瘤/巨噬細(xì)胞的相互作用。聯(lián)合治療刺激癌細(xì)胞中的cGAS產(chǎn)生cGAMP，cGAMP不會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生I型IFN，但會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞產(chǎn)生I型IFN。巨噬細(xì)胞通過(guò)FcγR介導(dǎo)的效應(yīng)器活性有助于清除雙重處理的腫瘤細(xì)胞，這種反應(yīng)由2'3'-cGAMP調(diào)節(jié)。這些結(jié)果為接受奧西米替尼治療的非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者開(kāi)辟了新的治療途徑，不僅通過(guò)共同靶向HER3，而且通過(guò)參與抗腫瘤免疫，有助于消除耐藥細(xì)胞?！斗伟┠退幒蟮幕驒z測(cè)》研究在靶向HER3治療非小細(xì)胞肺癌TKI耐藥性的背景下探索了奧西米替尼觸發(fā)的天然免疫成分，為改善具有EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者抗腫瘤免疫的試驗(yàn)提供了理論依據(jù)。
 

EGFR突變患者耐藥性突破的基因解碼研究

《如何不斷延長(zhǎng)肺癌患者的生存期？》指出，由于正在治療的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞（NSCLC）及其組織存在大量的突變，而且在治療過(guò)程中還會(huì)產(chǎn)生新的突變，TKI耐藥性是不可避免的。基因解碼認(rèn)為，激酶抑制劑藥物（TKI）需要針對(duì)新的突變而進(jìn)行改變，這說(shuō)明除了針對(duì)主要的突變性驅(qū)動(dòng)因子外，還需要還需要補(bǔ)充療法。抑制EGFR家族成員可導(dǎo)致其他酪氨酸激酶的代償性激活，包括ErbB家族成員，如HER3?！赌[瘤的發(fā)生、發(fā)展的生理過(guò)程支撐》揭示HER3通過(guò)靶向HER2和用奧西米替尼靶向雙突變型EGFR^{L858R–T790M}而上調(diào)。癌癥用來(lái)激活成癮性、致癌性ErbB通路的新的信號(hào)傳導(dǎo)布線機(jī)制仍然是基因解碼正在努力攻克的一個(gè)問(wèn)題。已有的成果顯示它既有癌癥特異性，也有治療特異性。耐藥性的這種模糊性質(zhì)與不同類型、不同階段的癌癥的信號(hào)變化有關(guān)，這些癌癥根據(jù)治療的不同而有不同的適應(yīng)，從而觸發(fā)進(jìn)化性耐藥性機(jī)制。越來(lái)越多的證據(jù)表明腫瘤細(xì)胞劫持了適應(yīng)性應(yīng)激途徑。這些是正常細(xì)胞激活的反應(yīng)，以適應(yīng)應(yīng)激條件，或者在應(yīng)激超過(guò)挽救點(diǎn)時(shí)啟動(dòng)凋亡，例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)的UPR。腫瘤的靶向治療與正確基因檢測(cè)方案制定團(tuán)隊(duì)觀察到在奧西米替尼后IRE1α上調(diào)，而不涉及UPR的PERK或ATF6分支。類似地，靶向EGFR^WT的西妥昔單抗也與結(jié)直腸癌細(xì)胞中的UPR激活有關(guān)。因此，在該研究中，PERK和ATF6分支均未參與，但有趣的是，IRE1α的抑制是在BRAF突變環(huán)境中參與免疫原性細(xì)胞死亡所必需的，表明IRE1α如何通過(guò)免疫逃避介導(dǎo)腫瘤抵抗。雖然更全面的基因檢測(cè)沒(méi)有看到IRE1α有效控制基線HER3水平，但對(duì)奧西米替尼誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)依賴于IRE1α，這說(shuō)明了復(fù)雜的進(jìn)化機(jī)制，允許腫瘤細(xì)胞在化療反應(yīng)中重新連接適應(yīng)性通路。