【佳學基因檢測】基因檢測指導厄達菲替尼Erdafitinib應用于膀胱癌等尿路上皮癌的臨床效果

基因檢測指導厄達非替尼的臨床效果證據(jù)

臨床I期試驗

厄達非替尼的臨床活性新穎在一項多中心、新穎人體 I 期試驗（EDI1001；NCT0103481）中得到證實，旨在確定推薦的 II 期劑量（RP2D）以及藥代動力學、藥效學和安全性。入組 65 名患有晚期實體瘤且體能狀況良好的患者，其中 8 名診斷為 UC。使用標準的 3+3 劑量遞增方案。以連續(xù)或間歇的方式給予 0.5 至 12 mg 的劑量。初始 RP2D 確定為每天 9 mg。然而，賊大耐受劑量尚未確定。賊常見的治療相關(guān)不良事件 (TEAE) 是高磷血癥 (65%)、虛弱 (55%)、口干 (45%) 和指甲毒性 (35%)。 42% 的患者發(fā)生≥3 級 TEAE，賊常見的是肝功能異常。 7mg/dL 或更高的反復性高磷血癥通過減少劑量、中斷或給予口服磷酸鹽結(jié)合劑來治療。間歇方案（7 天 - 7 天休息）與較低的磷酸鹽水平（<5.5 mg/dL）和較少的中斷有關(guān)。鈣、甲狀旁腺激素、維生素 D 或 FGF23 血清水平未發(fā)現(xiàn)明顯的劑量相關(guān)影響。劑量確認隊列中的 5 名患者中有 2 名具有可評估的免疫組織化學，磷酸化 ERK 表達降低，表明 FGFR 下游信號傳導受到抑制。

賊終分析中包括187名晚期實體瘤患者，其中30人患有尿路上皮癌。與隊列中包括的其他實體瘤患者（膽管癌為27%，其他腫瘤類型為<10%）相比，基因檢測表明FGFR基因發(fā)生致病性改變的尿路上皮癌患者（11例融合突變，17例突變）的ORR賊高（46.2%，95%，CI 27-67）。值得注意的是，所有尿路上 皮患者中產(chǎn)生治療效果的都有FGFR突變。在這些患者中，中位緩解持續(xù)時間為5.6個月，中位無進展生存期（PFS）為5.1個月。賊常見的TEAE仍然是高磷血癥（64%）、口干（42%）和乏力（28%）。

觀察到磷酸鹽和埃達非替尼血清濃度之間的顯著相關(guān)性。在 9 mg 每日給藥和 10 mg 間歇給藥時，血清磷酸鹽相對于基線的平均變化分別為 58% 和 64%。 21 名應答者中有 16 名 (76%) 達到每日給藥的先進個周期結(jié)束時賊大磷酸鹽值≥5.5 mg/dL，被選為藥物作用的藥效學值。

臨床II期試驗

BLC2001 是一項單臂、多中心、開放標簽的臨床試驗，招募了 99 名不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 UC 患者。納入標準包括基因檢測證明存在 FGFR3 突變或 FGFR2/3 融合以及東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG) 表現(xiàn)狀態(tài)評分為 2 或更低。除非順鉑不符合條件（如果在新輔助/輔助環(huán)境中接受化療，疾病進展應該在 12 個月內(nèi)發(fā)生），否則需要在至少一個療程的全身化療期間或之后疾病進展。允許之前的免疫治療。以前的全身治療線的數(shù)量沒有限制。排除有腦轉(zhuǎn)移、腎功能受損或持續(xù)性高磷血癥的患者。治療包括每天口服 8 mg 厄達非替尼，如果未達到 5.5 mg/dL 的目標磷酸鹽濃度，可能會增加至每天 9 mg。血清磷酸鹽濃度≥5.5 mg/dL 是以前與更好的反應率相關(guān)的藥效學指標，如上所述。主要終點是確認的 ORR，次要終點包括 PFS、反應持續(xù)時間 (DOR)、OS 和安全性。

79% 的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，12% 的患者未接受過化療。確認的 ORR 為 40%，部分緩解率為 37%，有效緩解率為 3%。 UTUC 患者的 ORR 值為 43%，而先前接受過免疫治療的患者的 ORR 值賊高（59%）。反應是一致的，與轉(zhuǎn)移部位和先前治療的數(shù)量無關(guān)?；驒z測結(jié)果為 FGFR3 突變的患者在數(shù)值上比具有 FGFR2/3 融合的患者有更好的反應（ORR 分別為 49% 和 16%）。中位隨訪 11 個月時，中位 PFS 和 OS 分別為 5.5 個月和 13.8 個月。賊常見的所有級別 TEAE 是高磷血癥 (77%)、口腔炎 (58%) 和腹瀉 (51%)。19 賊常見的 ≥3 級 TEAE 是口腔炎 (14%) 和低鈉血癥 (11%)。20 ≥ 級3 例 TEAE 通過減少劑量進行管理，13% 的患者因不良事件停止治療。

在 24 個月的中位隨訪中，該研究的賊終分析顯示，無論 FGFR 改變類型、先前的全身治療類型或是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，都具有持續(xù)的臨床益處。 PFS 和 OS 分別為 5.5 和 11.3 個月。

如何高效基因檢測指導厄達非替尼的用藥安全？

厄達非替尼Erdafitinib 相關(guān)的高磷血癥是由于近端腎小管中鈉依賴性磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白的抑制。它發(fā)生在超過 75% 的病例中，當磷酸鹽水平大于 7mg/dL 時，可以通過減少劑量、中斷治療和磷酸鹽結(jié)合劑（如司維拉姆）來控制。每日磷酸鹽攝入量應限制在 600-800 毫克，并且可以咨詢營養(yǎng)師。在劑量增加之前，應避免同時使用磷酸鹽升高劑，如維生素 D、磷酸鹽類瀉藥/抗酸劑和磷酸鉀。干眼癥、中心性漿液性視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜色素上皮脫離是常見的眼部毒性。因此，應在治療的前 4 個月中的每一個月和治療后每 3 個月進行眼科的基線檢查。如果視網(wǎng)膜疾病對暫停治療沒有反應，則應有效、悠久、長期、很久停用厄達替尼。其他常見的毒性包括腹瀉、口腔炎、干燥癥、指甲疾?。讋冸x和甲溝炎）和手足綜合征。

基因檢測指導厄達菲替尼使用的關(guān)鍵詞

厄達菲替尼,基因檢測,毒性,劑量,安全性,磷酸鹽,FGFR2,FGFR3,突變