【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)為BRAF基因的V600E 突變型甲狀腺未分化癌患者采用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療怎么樣？

間變性甲狀腺癌 (ATC) 是一種由濾泡細(xì)胞引起的未分化甲狀腺癌。雖然 ATC 很少見(jiàn)，僅占所有甲狀腺癌的 2%，但它是賊具侵襲性的形式。大多數(shù)患者表現(xiàn)為廣泛的局部浸潤(rùn)，并且 15%−50% 的病例在診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 因此，根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)癌癥分期手冊(cè)，所有 ATC 都被歸類(lèi)為 IV 期，預(yù)后極差。 診斷后的中位生存期為 5 個(gè)月，1 年生存率僅為 20%。
 

其他甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，包括甲狀腺切除術(shù)和放射性碘治療，由于疾病的嚴(yán)重程度和大多數(shù) ATC 不吸收碘的事實(shí)，在 ATC 中效果較差。 相反，鑒于許多 ATC 在診斷時(shí)已處于晚期，通常會(huì)考慮對(duì)患者進(jìn)行全身治療。 然而，通?？紤]用于治療 ATC 的大多數(shù)全身治療類(lèi)別（包括化療和多激酶抑制劑）的反應(yīng)率約為 15%。 單獨(dú)或聯(lián)合放療的細(xì)胞毒性化療方案（如紫杉醇/卡鉑、多西紫杉醇/多柔比星或紫杉醇或多柔比星單藥治療）是主要的治療方法，但總生存期 (OS) 仍然很差，幾十年來(lái)沒(méi)有實(shí)質(zhì)性改善。因此 對(duì)更有效的療法的需求仍然未得到滿(mǎn)足，有證據(jù)表明這種罕見(jiàn)適應(yīng)癥具有長(zhǎng)期益處。
 

賊近對(duì)腫瘤不可知或一般甲狀腺癌適應(yīng)癥的治療批準(zhǔn)為一些具有 ATC 和特定遺傳或臨床特征的患者創(chuàng)造了新的治療機(jī)會(huì)，例如 RET 融合（pralsetinib 或 selpercatinib）、NTRK 融合（larotrectinib 或 entrectinib）、高腫瘤突變 負(fù)擔(dān)（pembrolizumab）或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（pembrolizumab）。然而，這些療法都沒(méi)有獲得針對(duì) ATC 的監(jiān)管批準(zhǔn)，并且很少有人報(bào)告過(guò)該適應(yīng)癥的臨床數(shù)據(jù)。 在 LIBRETTO-001 試驗(yàn)中，RET 融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者接受了 selpercatinib 治療，總緩解率（ORR）為 79%。 然而，這些患者中只有兩名患者有 ATC，一名患者有反應(yīng)。 同時(shí)，對(duì) larotrectinib 的兩項(xiàng)試驗(yàn)中的 28 名 NTRK 融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者進(jìn)行了匯總分析，其中 7 名患有 ATC； ORR 在總?cè)巳褐袨?75%，但在 ATC 亞群中僅為 29%。 總體而言，ATC 的罕見(jiàn)性和侵襲性限制了潛在療法的臨床試驗(yàn)，這使得確定具有大量療效證據(jù)的療法具有挑戰(zhàn)性。
 

指南推薦的少有專(zhuān)門(mén)批準(zhǔn)用于治療晚期 ATC 的全身治療方案仍然是美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的 BRAF 抑制劑達(dá)拉非尼和絲裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制劑曲美替尼的組合 以及自 2018 年以來(lái)全球超過(guò) 15 個(gè)其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 BRAF V600E 突變 ATC，但沒(méi)有令人滿(mǎn)意的局部治療選擇。BRAF V600E 突變是分化型甲狀腺腫瘤中常見(jiàn)的早期驅(qū)動(dòng)突變，約 50% 的患者患有 ATC 既往患有或同時(shí)患有分化型甲狀腺癌（例如乳頭狀癌）。 因此，在 10%-50% 的 ATC 中發(fā)現(xiàn)了 BRAF V600E 突變，并且可能與不良預(yù)后相關(guān)。 額外的晚期有絲分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路改變?cè)?ATC 中也很常見(jiàn)，例如 p53 丟失（在 50%−80% 的 ATC 中），并且與去分化有關(guān)，盡管導(dǎo)致間變的確切機(jī)制 轉(zhuǎn)化不明確。 ATC 中常見(jiàn)的其他遺傳特征包括激活 TERT 啟動(dòng)子突變 (40%−70%) 和程序性死亡配體 1 表達(dá)（高達(dá) 30%），但目前尚無(wú)針對(duì)這些靶點(diǎn)的療法獲批用于 ATC。
 

達(dá)拉非尼加曲美替尼用于 ATC 的批準(zhǔn)是基于對(duì) BRAF V600E 突變罕見(jiàn)癌癥患者進(jìn)行的 II 期開(kāi)放標(biāo)簽罕見(jiàn)腫瘤不可知論研究 (ROAR) 籃子試驗(yàn)的早期分析。 ATC 隊(duì)列的初步結(jié)果報(bào)告，包括來(lái)自主要分析隊(duì)列的 15 名患者和來(lái)自擴(kuò)展隊(duì)列的 1 名患者，研究者評(píng)估的 ORR 為 69%（16 名患者中的 11 名），包括一名有效緩解 (CR)，12- 個(gè)月的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 (DOR)、無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 和 OS 率分別為 90%、79% 和 80%。 30 在擴(kuò)展隊(duì)列中招募了另外 12 名患者后進(jìn)行的后續(xù)分析得出了一致的結(jié)果 研究者評(píng)估的 ORR 為 67%（27 名可評(píng)估患者中的 18 名），包括額外的 CR。31 18 名應(yīng)答者中有 12 名的 DOR >6 個(gè)月。 Dabrafenib 加 trametinib 耐受性良好，安全性與在已探索該組合的其他腫瘤類(lèi)型（例如黑色素瘤、膽道癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤）中觀(guān)察到的安全性一致。 30–35
 

來(lái)自 ROAR 的這些分析將達(dá)拉非尼加曲美替尼確定為對(duì)歷史上有限的 ATC 治療領(lǐng)域的關(guān)鍵補(bǔ)充，代表了 BRAF V600E 突變疾病患者具有臨床意義的進(jìn)步。 為了確認(rèn)和擴(kuò)展這些發(fā)現(xiàn)，我們提供了來(lái)自 ROAR ATC 隊(duì)列持續(xù)隨訪(fǎng)的賊新療效和安全性數(shù)據(jù)，現(xiàn)在代表了 36 名患者的全部入組。
 

這項(xiàng)對(duì) ROAR ATC 隊(duì)列的更新分析證實(shí)了早期的觀(guān)察結(jié)果，即達(dá)拉非尼加曲美替尼的組合在 BRAF V600E 突變晚期或轉(zhuǎn)移性 ATC 中具有有意義的臨床活性。 達(dá)拉非尼加曲美替尼與研究者評(píng)估的 56% 的 ORR 和 50% 的 12 個(gè)月 DOR 率相關(guān)。 考慮到 ATC 患者的中位 OS 歷史上小于 6 個(gè)月，12 個(gè)月的 PFS 和 OS 率分別為 43.2% 和 51.7%。這些結(jié)果基于該隊(duì)列的初始報(bào)告，當(dāng)時(shí)入組人數(shù)為 16 患者以及中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和生存期尚未達(dá)到。30 目前的分析包括另外 20 名患者和約 4 年的額外研究隨訪(fǎng)，能夠評(píng)估 12 個(gè)月和 24 個(gè)月的生存率。 達(dá)拉非尼加曲美替尼繼續(xù)與可控的毒性和持久的反應(yīng)和生存相關(guān)。
 

鑒于 ATC 中高達(dá) 50% 的 BRAF V600E 突變率，抑制 MAPK 通路信號(hào)一直被認(rèn)為是該疾病的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。以前，使用威羅非尼的 BRAF 抑制劑單一療法療效不佳，可能是由于通過(guò)替代療法重新激活了相關(guān)通路 機(jī)制。 注意到交叉試驗(yàn)比較的注意事項(xiàng)，在 ATC 患者的 II 期籃式試驗(yàn)中觀(guān)察到威羅非尼的 ORR 為 29%，大大低于本報(bào)告中達(dá)拉非尼加曲美替尼聯(lián)合治療觀(guān)察到的 ORR。 此外，在 BRAF V600E 突變體 ATC 的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，維羅非尼單一療法的抗腫瘤活性弱于 BRAF 和 MEK 的聯(lián)合抑制作用。
 

ATC 還探索了其他治療類(lèi)別，取得了不同程度的成功。 在臨床試驗(yàn)中，索拉非尼、帕唑帕尼和樂(lè)伐替尼等多激酶抑制劑的 ORR 較低，范圍從 <15% 到 24%，中位 PFS 范圍從 1.9 到 7.4 個(gè)月。 10,11,14,16,39,40 樂(lè)伐替尼 在日本 ATC 患者的 II 期研究中似乎賊有希望，ORR 為 24%，中位 PFS 率為 7.4 個(gè)月。 40 然而，樂(lè)伐替尼在更廣泛的 ATC 患者人群中的另一項(xiàng) II 期研究終止，因?yàn)閮H 20 名患者中有 1 名有反應(yīng)。 16 樂(lè)伐替尼與抗程序性死亡受體 1 (PD-1) 抗體 pembrolizumab 的組合也在一項(xiàng)針對(duì) 6 名患者的小型回顧性研究中進(jìn)行了評(píng)估，其中 CR 率為 66%， 中位 PFS 和 OS 分別為 16.8 和 17.3 個(gè)月； 該組合耐受性良好，似乎有望在 ATC 中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。41 還探索了抗 PD-1 單一療法：在一項(xiàng)針對(duì) 42 名接受抗 PD-1 抗體 spartalizumab 治療的 ATC 患者的研究中，ORR 為 19%。29 盡管本研究中患有 BRAF V600 突變疾病的亞群很小，但這些患者的 ORR 似乎低于患有 BRAF 野生型疾病的患者 [8%（12 名患者中的 1 名）對(duì) 23% （26 名患者中的 6 名）]，29 強(qiáng)調(diào)了治療 BRAF V600E 突變型 ATC 的特殊挑戰(zhàn)。 總的來(lái)說(shuō)，我們?cè)诖藞?bào)告的達(dá)拉非尼加曲美替尼的結(jié)果優(yōu)于已探索的其他療法。
 

目前的指南反映了達(dá)拉非尼加曲美替尼在 ATC 治療領(lǐng)域的價(jià)值。 在撰寫(xiě)本文時(shí)，2019 年發(fā)布的賊新 ESMO 臨床實(shí)踐指南建議對(duì)無(wú)法切除的 ATC 患者進(jìn)行 BRAF V600E 突變檢測(cè)。對(duì)于攜帶這種突變的患者，建議使用達(dá)拉非尼加曲美替尼，而對(duì)于具有野生型 BRAF 的患者，則推薦使用達(dá)拉非尼加曲美替尼。 支持、姑息治療和參與相關(guān)臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)，反映出持續(xù)未滿(mǎn)足的需求。 這與國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南一致，該指南建議在對(duì) BRAF V600E 突變疾病患者進(jìn)行 ATC 和達(dá)拉非尼加曲美替尼治療的診斷檢查期間進(jìn)行 BRAF 分子檢測(cè)。 其他選擇包括在 NTRK 融合陽(yáng)性疾病患者中使用原肌球蛋白受體激酶 (TRK) 抑制劑，在 RET 融合陽(yáng)性疾病患者中使用 RET 抑制劑，在腫瘤突變負(fù)荷高的患者中使用派姆單抗； 然而，這些融合很少見(jiàn)，并且 ATC 中的突變負(fù)擔(dān)通常很低。與這些其他指南一致，賊近更新的美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì) ATC 綜合指南建議對(duì)所有患者進(jìn)行 BRAF V600E 檢測(cè)，對(duì) BRAF V600E 突變患者進(jìn)行 dabrafenib 加曲美替尼 疾病，包括作為 IVA/IVB 期疾病患者切除前的新輔助治療。 建議在手術(shù)后繼續(xù)使用達(dá)拉非尼加曲美替尼以維持疾病控制。
 

自 ROAR ATC 隊(duì)列新穎報(bào)告以來(lái)，又增加了 20 名患者并進(jìn)行了約 4 年的額外研究隨訪(fǎng)，達(dá)拉非尼加曲美替尼的總體安全性仍然可控，與該隊(duì)列的初步發(fā)現(xiàn)30 和之前針對(duì)其他批準(zhǔn)適應(yīng)癥的報(bào)告一致 ，如黑色素瘤 42 和非小細(xì)胞肺癌。 額外的隨訪(fǎng)未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)，賊常見(jiàn)的 AE 發(fā)熱是達(dá)拉非尼加曲美替尼治療的典型癥狀，通常會(huì)因暫時(shí)性劑量中斷而緩解。達(dá)拉非尼 (252.7 mg) 和曲美替尼 (1.7 mg) 的平均每日劑量 ) 接近每種藥物的全部目標(biāo)劑量，36 名患者中只有 6 名因 AE 有效、悠久、長(zhǎng)期、很久停止任何治療，表明達(dá)拉非尼加曲美替尼的長(zhǎng)期治療耐受性良好。
 

這個(gè) ROAR ATC 隊(duì)列（n = 16）30 報(bào)告的初始數(shù)據(jù)是先進(jìn)個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，證明了 BRAF 加 MEK 抑制劑方案在治療 BRAF V600E 突變型 ATC 方面的前景，隨后導(dǎo)致 FDA 批準(zhǔn)達(dá)拉非尼加曲美替尼 許多關(guān)于達(dá)拉非尼加曲美替尼在 BRAF V600E 突變型 ATC 中的抗腫瘤活性和臨床反應(yīng)的回顧性研究和病例報(bào)告加入了這些發(fā)現(xiàn)，為這種治療方法提供了進(jìn)一步的支持。雖然目前的分析證實(shí)并擴(kuò)展了先前的結(jié)果 ROAR ATC 隊(duì)列，仍然存在一些限制。 研究納入標(biāo)準(zhǔn)僅允許可以吞服達(dá)拉非尼加曲美替尼的患者； 考慮到晚期 ATC 的一個(gè)特征是吞咽困難，這可能通過(guò)將入組限制在疾病負(fù)擔(dān)較低的人群中而在 ATC 隊(duì)列中引入了偏差。 這反映在我們研究中診斷后的中位時(shí)間為 4.1 個(gè)月，這接近歷史上觀(guān)察到的 ATC 患者的 OS。 一致地，賊近在未經(jīng)選擇的 ATC 患者群體中對(duì)達(dá)拉非尼加曲美替尼進(jìn)行的真實(shí)世界分析報(bào)告的 ORR 與我們?cè)?BRAF V600E 突變疾病患者中的結(jié)果相當(dāng) (50%)，但中位 PFS 和 OS 較低，為 13 周 和 18.4 周，分別。
 

其他限制可能包括缺乏對(duì) ATC 組織學(xué)的集中確認(rèn)和 ROAR 籃子試驗(yàn)的非隨機(jī)設(shè)計(jì)，盡管此類(lèi)試驗(yàn)有助于了解罕見(jiàn)的腫瘤類(lèi)型，如 ATC。 Dabrafenib 加曲美替尼已在許多罕見(jiàn)的 BRAF V600E 突變適應(yīng)癥中顯示出前景，包括在其他 ROAR 隊(duì)列（膽道癌、低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤、高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤）和另一項(xiàng) BRAF V600E 突變實(shí)體的腫瘤不可知研究中 腫瘤、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。因此，此處報(bào)告的 ROAR ATC 隊(duì)列的更新結(jié)果進(jìn)一步證明了達(dá)拉非尼加曲美替尼在治療 BRAF V600E 突變癌癥方面的廣泛潛力。
 

關(guān)鍵詞：BRAF； 間變性甲狀腺癌； 達(dá)拉非尼； 靶向治療； 曲美替尼。