【佳學(xué)基因檢測】膀胱癌的靶向藥物治療Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗基因檢測

泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

尿路上皮癌是第二常見的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。 盡管預(yù)后不佳，但新的治療方案已經(jīng)出現(xiàn)，并擴(kuò)大了該疾病的治療前景。 盡管取得了重大改善，但許多患者在后續(xù)治療中經(jīng)歷了快速的疾病進(jìn)展和低反應(yīng)。 戈沙妥珠單抗Sacituzumab govitecan 是一種靶向 Trop-2 的 ADC，Trop-2 在尿路上皮癌中高度表達(dá)。 早期臨床試驗(yàn)的有希望的促進(jìn)了藥物的進(jìn)一步開發(fā)，證實(shí)了令人鼓舞的療效。 戈沙妥珠單抗Sacituzumab govitecan 已于 2021 年獲得加速批準(zhǔn)，用于先前接受過含鉑化療和程序性死亡受體-1 或程序性死亡配體抑制劑的局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。 結(jié)果令人鼓舞，療效和安全性令人鼓舞，但反應(yīng)并不是普遍有效的。 人們越來越了解對改善結(jié)果至關(guān)重要是發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制和對預(yù)測性生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測。 佳學(xué)基因總結(jié)了當(dāng)前關(guān)于抗體-藥物偶聯(lián)物的知識和導(dǎo)致 Sacituzumab govitecan戈沙妥珠單抗獲得批準(zhǔn)的臨床發(fā)現(xiàn)，并討論了新組合的治療潛力、耐藥機(jī)制和預(yù)測性生物標(biāo)志物。

膀胱癌等尿路上皮癌的治療現(xiàn)狀

尿路上皮癌 (UC) 是 10 種賊常見的癌癥之一，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)穩(wěn)步上升，尤其是在發(fā)達(dá)國家和老齡化國家。 盡管晚期疾病占少數(shù)病例，但治療法仍然非常具有挑戰(zhàn)性，長期預(yù)后不佳，中位總生存期 (mOS) 約為 15 個月。

目前，廣泛接受的一線方案包括順鉑或卡鉑聯(lián)合吉西他濱或 MVAC，然后使用 avelumab 維持抗 PD-L1 免疫治療。 在化療不合格或順鉑不適合高 PD-L1 腫瘤表達(dá)的情況下，單藥 pembrolizumab 或 atezolizumab 是合理的前期治療選擇。

隨著美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)厄達(dá)替尼用于含有成纖維細(xì)胞生長因子受體 (FGFR) 2 或 FGFR3 激活突變或融合的腫瘤、enfortumab vedotin (EV)，轉(zhuǎn)移性 UC (mUC) 的治療范圍賊近得到了擴(kuò)展和 sacituzumab govitecan (SG)，均在進(jìn)展至鉑類化療和程序性細(xì)胞死亡 1 (PD1) 或程序性細(xì)胞死亡配體 1 (PD-L1) 抑制劑后顯示。

盡管取得了重大進(jìn)展，但許多患者會經(jīng)歷疾病快速進(jìn)展和后續(xù)治療反應(yīng)低下的情況。 用于癌癥治療的抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC) 的開發(fā)帶來了新的見解，并且正在進(jìn)行的試驗(yàn)很有希望。佳學(xué)基因旨在通過膀胱癌的靶向藥物治療Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗基因檢測進(jìn)一步描述 ADC，尤其是 sacituzumab govitecan 在 mUC 中的作用。
 

Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗的作用機(jī)制

Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗代表通過 SN-38 (govitecan) 的位點(diǎn)特異性綴合開發(fā)的第三代 ADC，SN-38 是一種伊立替康活性代謝物，通過可水解的 CL2A 接頭共價(jià)連接到針對 Trop 2 (hRS7) 的人源化 mAb。這種綴合導(dǎo)致平均 DAR 為 7.6:1。 SN-38 是一種半合成的喜樹堿，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，在細(xì)胞周期的 S 期導(dǎo)致雙鏈 DNA 斷裂。在體外測試時，SN-38 的 IC50 約為 1.0–6.0 nM 不同的細(xì)胞系。 盡管如此，除了 SN-38 內(nèi)化產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用外，Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗還通過在腫瘤微環(huán)境中釋放 SN-38 發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。

Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗藥代動力學(xué)

來自多種疾病和劑量隊(duì)列的新穎人體 1 期試驗(yàn)的主要數(shù)據(jù)確定了 10mg/kg 的Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗劑量用于未來的開發(fā)。在這個劑量下，隨著繼續(xù)治療，抗體濃度成比例增加，一半 -Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗和游離 SN38 的壽命分別為 16 小時和 18 小時。 全身Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗的清除時間約為 11 至 14 小時，而裸抗體的清除時間約為 103 至 114 小時。 SN38 的腎臟排泄極少，但肌酐清除率低于 30 mL/min 的患者尚無安全性數(shù)據(jù)，肝功能不全患者的給藥劑量仍未探索。SN-38 的代謝由 UGT1A1 介導(dǎo)，葡萄糖醛酸代謝物 SN-38G 可在血清中檢測到。 UGT1A1*28 等位基因純合子患者在接受Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗治療時可能會增加中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)。
 

Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗已批準(zhǔn)的適應(yīng)征

在 I/II 期籃式試驗(yàn) IMMU-132-01 (NCT01631552) 中評估了Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗的安全性和有效性，該試驗(yàn)是在接受至少一種標(biāo)準(zhǔn)全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期上皮癌成年患者中進(jìn)行的。在 108 名患有 在接受Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗作為三線或更高線治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中，66% 出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，42% 出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，2% 出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。 先前全身治療的中位數(shù)為 3（范圍：2-10）。 研究人員評估的總體反應(yīng)率為 33.3%（95% IC：24.6–43.1），包括三個有效反應(yīng)。 中位反應(yīng)持續(xù)時間為 7.7 個月（95% IC：4.9–10.8）。 在響應(yīng)者中，分別有 55.6% 和 16.7% 的響應(yīng)持續(xù)時間至少為 6 個月和 12 個月?；谶@些結(jié)果，SG 于 2020 年 2 月獲得了 FDA 的加速批準(zhǔn)。

在驗(yàn)證性多中心、隨機(jī)、III 期 ASCENT 試驗(yàn) (NCT02574455) 中，將Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗與醫(yī)生選擇的化療（艾日布林、長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱）進(jìn)行比較，納入 529 名既往接受過至少兩條線治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者 標(biāo)準(zhǔn)全身治療。 值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移患者的入組預(yù)先定義為賊多 15% 的患者。 該研究的主要目標(biāo)是通過獨(dú)立中央審查分析的無腦轉(zhuǎn)移患者的 PFS。 主要結(jié)果分析的 mPFS 為 5.6 個月（95% CI：4.3-6.3）和化療 1.7 個月（95% CI：1.5-2.6）（HR：0.41，95% CI：0.32-0.52，P < 0.001）。 無腦轉(zhuǎn)移人群的 mOS（次要終點(diǎn)）在接受Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗和化療后分別為 12.1 個月（95% CI：10.7-14.0）和 6.7 個月（95% CI：5.8-7.7）（HR：0.48、95%） IC：0.38–0.59，P < 0.001）。 當(dāng)對所有隨機(jī)分組的患者進(jìn)行分析時，SG 治療的益處在 PFS（HR：0.43，95% IC：0.35–0.54，P < 0.0001）和 OS（HR：0.51，95% CI：0.41–0.62）中得到維持 , P < 0.0001)。Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗的客觀緩解率為 31%，化療為 4%，ADC 的中位緩解持續(xù)時間為 6.3 個月（95% CI：5.5-9.0）。 根據(jù)這些結(jié)果，F(xiàn)DA 于 2021 年 4 月定期批準(zhǔn)在先前治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中使用 SG。賊近，III 期 TROPiCS-02 的結(jié)果證明了Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗優(yōu)于化療的益處 PFS 改善的 ER 陽性和 HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 58

SG 治療晚期 UC 的有利療效結(jié)果賊初出現(xiàn)在 IMMU 132-01 試驗(yàn)和后來的 TROPHY 試驗(yàn) (NCT03547973) 中。 在 1 期試驗(yàn)的初始部分，觀察到晚期 UC 患者的活性好于預(yù)期。 在 1/2 期籃子研究的擴(kuò)展隊(duì)列中，45 名 UC 患者接受了 10 mg/kg 的 SG，之前的治療線中位數(shù)為 2。 ORR 為 31%； 中位反應(yīng)持續(xù)時間為 12.9 個月，mPFS 為 7.3 個月，mOS 為 16.3 個月。令人鼓舞的結(jié)果促使我們對專門的 2 期試驗(yàn) TROPHY 試驗(yàn)進(jìn)行了進(jìn)一步調(diào)查。單臂 II 期 TROPHY 試驗(yàn)的隊(duì)列 1 包括 113 其中 96% 的患者有轉(zhuǎn)移性疾病，66% 的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，34% 的患者有肝轉(zhuǎn)移，50% 之前接受過至少三線全身治療。 由盲法獨(dú)立中央審查確定的總體反應(yīng)率為 27.4%（95% CI：19.5–36.6），包括六個有效反應(yīng)。 臨床獲益率（包括有效緩解、部分緩解和至少持續(xù) 6 個月的疾病穩(wěn)定）為 37.2%（95% CI：28.3–46.8）。 出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者的反應(yīng)率為 31.6%（95% CI：17.5-48.7），而先前接受過 EV 治療的患者的反應(yīng)率為 30%。 77% 的患者實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)病變的任何減少。 中位反應(yīng)持續(xù)時間為 7.2 個月（95% CI：4.7–8.6）。2 結(jié)果導(dǎo)致Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗加速批準(zhǔn)用于治療先前接受過鉑類化療方案的局部晚期或 mUC 患者以及 PD-1 或程序性死亡配體 1 (PD-L1) 抑制劑于 2021 年 4 月由 FDA 批準(zhǔn)。56 確認(rèn)性 III 期 TROPiCS-04 試驗(yàn)正在進(jìn)行中，尋求Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠單抗的全面監(jiān)管批準(zhǔn)用于治療晚期尿路上皮癌。

使用 SG 治療的患者選擇基于臨床因素、局部晚期或 mUC 之前接受過鉑類化療方案和 PD-1 或 PD-L1 抑制劑治療。 不推薦基于特定生物標(biāo)志物的選擇，盡管有抗原表達(dá)，但在二線和三線中看到的益處仍然存在，并將在 3 期試驗(yàn)中得到證實(shí)。 目前，SG 賊常用于 EV 之后的后期治療（三線或四線），但試驗(yàn)正在探索 SG 單一療法和早期組合療法在 UC 治療中的作用。