【佳學(xué)基因檢測】納武單抗加易普利姆瑪在晚其肝細(xì)胞癌患者中的療效和安全性

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

將易普利姆瑪添加到納武單抗是否會改善先前接受索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床結(jié)果？在肝癌腫瘤靶向藥物基因檢測的隨機(jī)臨床試驗中，納武單抗加易普利姆瑪用于既往接受過索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者，患者以 1:1:1 的比例隨機(jī)分配到 3 個不同的治療組，以評估不同的給藥方案。 靶向藥物基因檢測評估的客觀反應(yīng)率在治療組中大于 30%，納武單抗加易普利姆瑪?shù)慕M合帶來了高總生存率，并且具有可控的安全性。這一靶向藥物基因檢測的臨床研究中觀察到的可控安全性和有希望的反應(yīng)率支持進(jìn)一步研究納武單抗加易普利姆瑪作為該患者群體的治療選擇。為什佳學(xué)基因靶向藥物基因檢測需要進(jìn)行這一臨床研究呢？大多數(shù)肝細(xì)胞癌 (HCC) 患者被診斷為晚期疾病，不適合潛在的治好性治療； 因此，需要新的治療方案。 與納武單抗單藥治療相比，納武單抗聯(lián)合易普利姆瑪可能會改善臨床結(jié)果。該研究的目的是評估納武利尤單抗加易普利姆瑪對既往接受過索拉非尼治療的晚期 HCC 患者的療效和安全性。該研究是是一項多中心、開放標(biāo)簽、多隊列、1/2 期研究。 在 nivolumab 加 ipilimumab 隊列中，患者在 2016 年 1 月 4 日至 9 月 26 日期間被隨機(jī)分組。治療組信息在隨機(jī)分組后被設(shè)盲。 中位隨訪時間為 30.7 個月。 該分析的數(shù)據(jù)截止日期為 2019 年 1 月?；颊咴趤喼?、歐洲和北美 10 個國家/地區(qū)的 31 個中心招募。 符合條件的患者既往接受索拉非尼治療的晚期 HCC（有/無乙型或丙型肝炎）。 共有 148 名患者被隨機(jī)分配（A 組 50 名，B 組和 C 組各 49 名）。參與的患者以 1:1:1 的比例隨機(jī)分配至 1 mg/kg nivolumab 加 ipilimumab 3 mg/kg，每 3 周給藥一次（4 劑），隨后每 2 周給藥 240 mg nivolumab（A 組）； 納武單抗 3 mg/kg 加易普利姆瑪 1 mg/kg，每 3 周給藥一次（4 劑），隨后每 2 周給藥 240 mg 納武單抗（B 組）； 或 nivolumab 3 mg/kg 每 2 周一次加 ipilimumab 1 mg/kg 每 6 周一次（C 組）。評估靶向藥物結(jié)果共同主要終點是安全性、耐受性和客觀反應(yīng)率。 還測量了反應(yīng)持續(xù)時間（研究者使用實體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn) v1.1 進(jìn)行評估）。在 148 名參與者中，120 名是男性 (81%)。 中位 (IQR) 年齡為 60 歲 (52.5-66.5)。 在數(shù)據(jù)截止時（2019 年 1 月），中位隨訪時間為 30.7 個月（IQR，29.9-34.7）。 研究者評估的客觀緩解率在 A 組中為 32%（95% CI，20%-47%），在 B 組中為 27%（95% CI，15%-41%），在組 B 中為 29%（95% CI，17 %-43%）在 C 組中。中位（范圍）反應(yīng)持續(xù)時間在 A 組中未達(dá)到 (8.3-33.7+)，在 B 組中為 15.2 個月 (4.2-29.9+) 和 21.7 個月 (2.8-32.7+) 在 C 組中。A 組 49 名患者中的 46 名 (94%)、B 組 49 名患者中的 35 名 (71%) 和 48 名患者中的 38 名 (79%) 報告了任何級別的治療相關(guān)不良事件 C; 有 1 例與治療相關(guān)的死亡（A 組；5 級肺炎）。在這項隨機(jī)臨床試驗中，納武單抗加易普利姆瑪 具有可控的安全性、有希望的客觀反應(yīng)率和持久的反應(yīng)。 根據(jù)這項研究的結(jié)果，A 組方案（4 劑 nivolumab 1 mg/kg 加 ipilimumab 3 mg/kg 每 3 周一次，然后 nivolumab 240 mg 每 2 周一次）在美國獲得加速批準(zhǔn)。
 

肝癌靶向藥物基因檢測

肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因； 75% 到 85% 的病例是肝細(xì)胞癌 (HCC)。 大多數(shù)患者被診斷為不適合切除或移植的晚期疾??； 結(jié)果仍然很差，需要新的有效治療方案。 多激酶抑制劑，包括瑞戈非尼、卡博替尼和單克隆抗體雷莫蘆單抗，已獲準(zhǔn)用于接受索拉非尼治療的患者； 關(guān)鍵的 3 期試驗報告中位總生存期為 8.5 至 10.6 個月。

抗程序性細(xì)胞死亡 1（抗 PD-1）檢查點抑制劑 nivolumab 和 pembrolizumab 在美國和其他地方被批準(zhǔn)作為 HCC 的二線療法。 在 CheckMate 040 中，nivolumab 單藥療法顯示出可控的安全性，客觀緩解率 (ORR) 為 14%，59% 的患者的緩解持續(xù)時間至少為 12 個月，并且晚期 HCC 患者的長期中位生存期有望達(dá)到 15.1 個月 與索拉非尼。這些結(jié)果導(dǎo)致了對 nivolumab 聯(lián)合療法的研究，目的是在更多患者中產(chǎn)生持久反應(yīng)。 程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 和細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 (CTLA-4) 免疫檢查點抑制劑（例如，nivolumab 和 ipilimumab）通過影響不同信號通路的獨特和互補(bǔ)機(jī)制促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。 程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 會導(dǎo)致 T 細(xì)胞耗竭，主要是在腫瘤微環(huán)境中，而 CTLA-4 會抑制淋巴器官中的活化和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。 納武單抗加易普利姆瑪已證明可有效治療其他腫瘤類型（例如，腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高/錯配修復(fù)缺陷型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）。納武單抗加易普利姆瑪?shù)慕M合具有 賊近在美國被批準(zhǔn)作為 HCC 的二線治療。腫癌靶向藥物基因檢測收錄了 nivolumab 加 ipilimumab 在索拉非尼難治或索拉非尼不耐受和晚期 HCC 患者中的安全性和有效性。

肝癌靶向藥物基因檢測結(jié)果

Nivolumab 加 ipilimumab 在接受索拉非尼治療的患者中提供了強(qiáng)大的臨床益處，在 A 組 50 例患者中有 16 例 (32%) 具有高 ORR（根據(jù) RECIST 1.1 版的 BICR），B 組 49 例患者中有 15 例 (31%)， C 組 49 名患者中有 15 名 (31%)（7 名患者有有效反應(yīng)）。 A 組患者的有效緩解率賊高，賊有希望的中位總生存期為 22.8 個月，12 個月生存率為 61%，24 個月生存率為 48%，30 個月總生存率為 44%， 相對于其他 2 個分組的健康狀況有所改善。 A 組觀察到的總生存期高于 B 組和 C 組可能是因為 A 組的易普利姆瑪起始劑量較高； 然而，這項研究無法檢測治療組之間的差異。 在所有組中，與疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展的患者相比，具有有效/部分反應(yīng)的賊佳總體反應(yīng)的患者的中位總生存期顯著提高，強(qiáng)調(diào)了通過治療實現(xiàn)反應(yīng)的重要性。

納武利尤單抗單藥療法顯示，索拉非尼難治性晚期 HCC 患者的中位總生存期為 15.1 個月，ORR 為 14%。PD-1 抑制劑派姆單抗的一項 2 期研究報告稱，中位總生存期為 12.9 個月，ORR 為 17%，賊近一項關(guān)于派姆單抗單藥治療的 3 期研究顯示，接受索拉非尼治療的患者的中位總生存期為 13.9 個月，ORR 為 18%。 盡管比較是間接的，但腫瘤基因解碼的結(jié)果表明，相對于抗 PD-L1 單一療法，納武單抗加易普利姆瑪可能在 ORR 方面提供更好的療效，并且可能在 A 組的生存期方面有所改善。

nivolumab 聯(lián)合 ipilimumab 的結(jié)果優(yōu)于其他批準(zhǔn)的二線靶向治療的結(jié)果。 多激酶抑制劑瑞戈非尼和卡博替尼在接受索拉非尼治療的患者中進(jìn)行的關(guān)鍵試驗表明，中位總生存期分別為 10.6 個月和 10.2 個月，ORR 分別為 11% 和 4%。 在基線甲胎蛋白水平至少為 400 μg/L 雷莫蘆單抗的中位總生存期為 8.5 個月，ORR 為 5%.

佳學(xué)基因收錄的這一研究的結(jié)果與 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 通路在負(fù)向調(diào)節(jié)免疫活性方面具有不同但互補(bǔ)的作用一致。 這些結(jié)果證實 HCC 對 CTLA-4 阻斷敏感，正如之前在 tremelimumab 的小型單臂試驗。這些結(jié)果表明，增加 ipilimumab 劑量可能轉(zhuǎn)化為更高的持久反應(yīng)并改善晚期 HCC 患者的生存率。 在晚期黑色素瘤、反復(fù)性小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌中進(jìn)行的 Nivolumab-ipilimumab 組合試驗也顯示，較高的 ipilimumab 劑量可改善一些反應(yīng)，據(jù)報道，總生存期也有所改善。 

在這項研究中，無論 HCC 病因或 PD-L1 表達(dá)如何，都會發(fā)生反應(yīng)。 然而，由于這項研究無法檢測病因或 PD-L1 狀態(tài)之間的差異，因此需要更大規(guī)模的研究來對這些因素得出結(jié)論。

該研究報告了納武單抗和易普利姆瑪方案的不良事件發(fā)生率高于之前報道的納武單抗單藥治療。然而，安全性與納武單抗和易普利姆瑪單藥治療的表現(xiàn)和管理一致。 安全性特征也與調(diào)查 nivolumab 和 ipilimumab 治療其他腫瘤類型的研究一致。 在接受 nivolumab (1 mg/kg) 加 ipilimumab (3 mg/kg) 治療的晚期黑色素瘤患者中 )，448 人中有 248 人 (55.4%) 有 3 級或 4 級治療相關(guān)不良事件，186 人 (41.5%) 有 3 級或 4 級治療相關(guān)選擇性不良事件。A 組患者報告的不良事件發(fā)生率賊高 ，免疫介導(dǎo)的不良事件，以及由于研究藥物毒性作用而停藥。 大多數(shù)免疫介導(dǎo)的不良事件在治療組中得到解決，包括肝臟事件（發(fā)生在 A 組 49 名 [20%] 患者中的 10 名患者中，其中 90% 使用協(xié)議指定的管理算法解決）。 接受抑制性抗病毒治療的慢性 HBV 感染患者和慢性 HCV 感染患者的病毒學(xué)突破頻率與文獻(xiàn)中在未進(jìn)行免疫腫瘤治療的情況下的報道一致。 總體而言，不良事件為 與先前在其他腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)的那些一致，并通過既定的治療算法得到有效管理，并且接受納武單抗加易普利姆瑪?shù)幕颊呔哂辛钊诵欧目傮w生存獲益。 此外，盡管該組的不良事件發(fā)生率較高，但所有組（尤其是組 A）均觀察到令人鼓舞的患者報告的健康狀況結(jié)果。