【佳學(xué)基因檢測】肺癌的風險遺傳基因檢測

胚系突變（Germline mutation）是否是遺傳自父母的？

是的，胚系突變是遺傳自父母的。它們發(fā)生在生殖細胞（即卵子或精子）中的基因組中，因此可以通過生殖細胞傳遞給后代。這種類型的突變在個體的所有細胞中都存在，并且可以在整個生命周期中傳遞給下一代。 

肺癌風險可以遺傳嗎？

基因解碼發(fā)現(xiàn)生殖細胞突變會影響肺癌風險。腫瘤風險來源及其遺傳性的分析對39,146名個體的罕見變異進行了分析，并調(diào)查了7,773個樣本的基因表達水平。腫瘤遺傳性的分析發(fā)現(xiàn)在腺癌中存在與ATM L2307F (rs56009889) 突變的大效應(yīng)關(guān)聯(lián)，對于發(fā)現(xiàn)（校正后幾率比=8.82，P=1.18×10^-15）和復(fù)制（校正后幾率比=2.93，P=2.22×10^-3），女性中更為顯著（發(fā)現(xiàn)和復(fù)制的校正后幾率比分別為6.81和3.19）。腫瘤基因解碼觀察到在ATM L2307F等位基因攜帶者的肺腫瘤中存在雜合子丟失的過度。L2307F在部分群體中更為頻繁（4%）。腫瘤基因解碼還觀察到與未描述基因KIAA0930的功能喪失突變Q4X (rs150665432) 在發(fā)現(xiàn)（校正后幾率比=2.61，P=7.98×10^-22）和復(fù)制數(shù)據(jù)集（校正后幾率比=1.55，P=0.06）中存在關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)說明了ATM中的生殖細胞遺傳變異與肺癌易感性有關(guān)，并建議KIAA0930作為肺癌風險的新候選基因。

為什么要研究胚系突變對肺癌基因檢測的結(jié)果的解讀？

肺癌是中國和全球癌癥死亡的主要原因，也是一個重大的公共衛(wèi)生問題。遺傳因素在肺癌發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。先進波全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了肺癌風險的易感區(qū)域和常見變異，但僅限于分析頻率達到1%或更高的更常見的變異。以前的少數(shù)研究鑒定了導(dǎo)致肺癌病因的罕見胚系突變，因為這種類型的研究需要大樣本量和廣泛的基因分析。盡管大多數(shù)人群中<1%的人是攜帶驅(qū)動癌癥的胚系突變的攜帶者，但這種突變可能會使癌癥的終身風險增加80%，并影響每年診斷的3%至10%的癌癥。此外，癌癥相關(guān)突變的鑒定為癌癥治療和藥物開發(fā)提供了潛在靶點。例如，EGFR的罕見遺傳性T790M突變與非吸煙者的肺癌風險極大增加相關(guān)。攜帶此突變的個體對先進代EGFR治療反應(yīng)不佳，需要針對攜帶此突變的個體采取有針對性的方法。同樣，對BRCA1和BRCA2的胚系突變的鑒定導(dǎo)致了PARP抑制治療在乳腺和卵巢癌中的成功應(yīng)用。確定肺癌的胚系突變也可能有助于早期發(fā)現(xiàn)和有針對性的預(yù)防，類似于篩查有害的BRCA1和BRCA2胚系突變所帶來的益處。 

肺癌遺傳性及風源來源基因解碼的目標是確定高效的胚系突變，這些突變對肺癌風險有顯著影響，并發(fā)現(xiàn)參與肺癌病因和發(fā)展的新基因?；蚪獯a分析了兩個獨立數(shù)據(jù)集，包括39,146名個體，這些數(shù)據(jù)集以前未被用于識別在人群中頻率低于1%的低次等位基因變異，以發(fā)現(xiàn)和驗證具有大效應(yīng)增加肺癌風險的突變。肺癌基因突變研究通過對發(fā)現(xiàn)和復(fù)制階段的5,742名受試者進行重復(fù)基因分型，并將兩個數(shù)據(jù)集中未受影響的個體的次等位基因頻率與公開可用的數(shù)據(jù)集進行比較，確認了所選胚系突變的基因分型正確性。此外，為了調(diào)查發(fā)現(xiàn)的突變的意義和性質(zhì)，分析了分層亞組和民族地理人群的數(shù)據(jù)，評估了一個歐洲祖先的額外數(shù)據(jù)集中可用變異的雙等位二擊事件，并通過結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)調(diào)查突變以評估其致病性?；蚪獯a還探索了發(fā)現(xiàn)的突變相關(guān)的異構(gòu)體是否通過使用RNA-seq數(shù)據(jù)和異構(gòu)體表達數(shù)據(jù)在肺中表達，并通過研究基因表達數(shù)據(jù)闡明了新突變相關(guān)基因在肺癌發(fā)病機制中的作用。總的來說，這一分析可以確定并驗證了兩個顯著影響肺癌病因的新基因突變，為理解肺癌機制提供了見解?；蚪獯a這一的發(fā)現(xiàn)可能為有針對性的肺癌篩查和藥物開發(fā)提供了線索。

總的來說，肺癌的遺傳性與風險來源基因解碼利用大型肺癌病例對照和僅病例收集來發(fā)現(xiàn)和驗證高風險、低流行率的胚系突變。肺癌的遺傳性與風險來源基因解碼研究設(shè)計的要素，如在獨立數(shù)據(jù)集中復(fù)制結(jié)果，按地理人口和種族分析數(shù)據(jù)，確認基因分型正確性，將肺癌的遺傳性與風險來源基因解碼數(shù)據(jù)集中突變的次等位基因頻率與公共測序數(shù)據(jù)集中的頻率進行比較，以及進行體外分析和LOH探索，都有助于結(jié)果的穩(wěn)健性。與這些變異相關(guān)的升高的遺傳風險意味著利用這些變異來識別賊有益于篩查計劃的個體以及治療靶點的潛在臨床益處。識別與肺癌相關(guān)的新胚系突變可能極大地推進肺癌的遺傳性與風險來源基因解碼對肺癌病因的理解。