【基因檢測(cè)科普】人的基因序列變化、基因突變有哪些?
佳學(xué)基因建立了《人的基因序列變化與人體疾病表征》數(shù)據(jù)庫(kù), ?以下是對(duì)于基因變異的分類按變異所影響的范圍從小到大排列。基因檢測(cè)往往檢測(cè)這些變化中的一類或幾種,基因解碼盡可能全的檢測(cè)。?
領(lǐng)先節(jié) 按功能分類?
在功能上,基因變異(variation)分為突變(mutation)和多態(tài)性(polymorphism)兩種。?多態(tài)性是基因突變?cè)谌巳褐虚L(zhǎng)期大范圍的存在。
突變有的是致病的基因變異,有的不致病,其在人群中的等位基因頻率(AF)較低,是剛出現(xiàn)的基因變異。多態(tài)性變異有致病性差別很大。有的致病,有的不致病致病,含中性變異和有益變異兩種,其等位基因頻率較高。由于突變對(duì)健康有害,突變個(gè)體在進(jìn)化中容易被淘汰,所以其人群等位基因頻率低。變異是統(tǒng)稱,與變異是否影響基因的功能無(wú)關(guān);突變是變異的一種,專指變異當(dāng)中致病的那一部分。對(duì)于研究尚不充分的基因變異,在其對(duì)于基因功能的影響或者等位基因頻率未知的情況下,稱之為變異更適當(dāng)。在功能影響已知或者等位基因頻率已知的情況下,稱之為變異也是恰當(dāng)?shù)摹?
歷史上“突變”一詞曾經(jīng)被用作基因變異的統(tǒng)稱,既指有害的變異,也指所有的變異,造成目前文獻(xiàn)中名詞術(shù)語(yǔ)的使用存在一定程度的混亂。?
1 基因變異?
1.1 突變?
1.2 多態(tài)性?
1.2.1 單核苷酸多態(tài)性(single nucleotidepolymorphism, SNP)?
1.2.2 短串聯(lián)重復(fù)序列(short tandem repeats,STR)?
VNTR中重復(fù)單位比較短、由2-6個(gè)堿基構(gòu)成的,又稱微衛(wèi)星DNA。?
1.2.3 可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(variable number oftandem repeats, VNTR)?
又稱小衛(wèi)星DNA (minisatellite DNA)。?
1.2.4 限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(restrictionfrgment length polymorphism, RFLP)?
1.2.5 單鏈構(gòu)象多態(tài)性(single strandconformation polymorphism, SSCP)?
第二節(jié) 按結(jié)構(gòu)分類?
1 基因變異?
1.1 靜態(tài)變異?
1.1.1 單核苷酸變異(single nucleotidevariant,SNV),1 bp。?
SNV是統(tǒng)稱,包括點(diǎn)突變和SNP。歷史上,“點(diǎn)突變”曾經(jīng)被作為單核苷酸變異的統(tǒng)稱。在這種情況下,SNV與所謂的“點(diǎn)突變”是同義詞。新的名詞系統(tǒng)更加精密。?
1.1.2 插入或缺失(insertion-deletionvariant,indel),2-50 bp。?
Indel由insertion和deletion兩個(gè)單詞綴合而成,表示大于單個(gè)堿基的小范圍的基因變異。“小范圍”并沒(méi)有正確的標(biāo)準(zhǔn),業(yè)內(nèi)一般指50堿基以內(nèi)。?
1.1.3 結(jié)構(gòu)變異(SV),> 50 bp。?
如融合基因。?
1.1.4 微缺失:~Mb范圍。?
基因或染色體功能區(qū)的局部缺失,缺失的范圍在百萬(wàn)堿基級(jí)別。相對(duì)于染色體級(jí)別的大范圍缺失而言,這類缺失被稱為“微缺失”。比如Y染色體AZF區(qū)的微缺失。作者不肯定是否存在“微插入”、“微易位”等。?
1.1.5 拷貝數(shù)變異(copy number variant, CNV):Mb以上的大范圍。?
作者理解:CNV合理的定義是指大于或等于整個(gè)基因或整個(gè)染色體功能區(qū)范圍的增減,微缺失指基因或染色體功能區(qū)內(nèi)部的局部的缺失。以完整功能區(qū)(把基因看成染色體功能區(qū)的一種類型)為界限,把二者區(qū)分開(kāi)。不然,CNV有效涵蓋微缺失,二者重疊太多,則微缺失一詞就失去了存在的必要性。?
1.2 動(dòng)態(tài)變異?
指隨著細(xì)胞分裂、傳代而逐代發(fā)生變化的基因變異。比如,有些神經(jīng)肌肉遺傳病的分子病因是基因內(nèi)部的STR重復(fù)拷貝數(shù)過(guò)度擴(kuò)張,超過(guò)一定范圍而影響到蛋白質(zhì)功能,而且該種擴(kuò)張隨著年齡的增大而越來(lái)越嚴(yán)重,導(dǎo)致患者幼年期表現(xiàn)正常,成年后發(fā)病。?
2 染色體畸變?
染色體畸變分為染色體結(jié)構(gòu)變異和染色體數(shù)目變異兩大類。染色體結(jié)構(gòu)變異又分為分為缺失、重復(fù)、倒位、異位等不同形式。變異所影響的范圍比“基因變異”更大。通常,基因變異的檢測(cè)手段是分子擴(kuò)增(包括PCR、qPCR、dPCR等)、分子雜交(包括Southern blot、基因芯片等)、基因測(cè)序(包括一代測(cè)序、二代測(cè)序、單分子測(cè)序等)三大類,視野更為精細(xì);而染色體異常的檢測(cè)手段是熒光原位雜交(FISH)、基因芯片、核型等,視野更為廣闊。?
2.1 染色體結(jié)構(gòu)變異?
2.1.1 CNV?
Mb以上的大范圍基因變異,涉及多個(gè)基因。與基因變異的CNV重疊,范圍更大。主要是通過(guò)基因芯片檢測(cè)到的,二者沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別。?
2.1.2 染色體臂局部異常?
染色體臂內(nèi)或臂間的局部變異,種類繁多,比如倒位、易位(羅伯遜易位,平衡易位)、插入、缺失等。?
2.1.3 染色體臂整條異常?
染色體臂整條缺失(如X短臂缺失、X長(zhǎng)臂缺失)、易位(如等臂染色體)等各種異常。?
2.2 染色體數(shù)目變異?
2.2.1 常染色體數(shù)目異常?
2.2.1.1 單體及部分單體?
一條染色體,比正常的二倍體少一條。如21單體。部分單體如5q-綜合征(貓叫綜合征)。?
2.2.1.2 三體及部分三體?
三條染色體,比正常的二倍體多一條。如8三體、13三體(Patau綜合征)、18三體(Edward綜合征)、21三體(Down綜合征)、22三體等。?
2.2.2 性染色體數(shù)目異常?
2.2.2.1 女性?
X染色體數(shù)目異常。如X0(Turner綜合征)、XXX(超雌)等。?
2.2.2.2 男性?
常見(jiàn)的比如:XYY、XXY(Klinefelter綜合征)、XXYY(超Y綜合征)等。?
第三節(jié) 按部位分類?
根據(jù)基因變異發(fā)生所在的細(xì)胞類型,分為以下兩類。由于在這種情景下,明確討論的是有害變異,所以稱為基因突變。?
1 胚系突變(germline mutation)?
突變存在于全身所有細(xì)胞,主要導(dǎo)致遺傳病。基因檢測(cè)的檢材可以是血液、唾液、組織等。?
2 體細(xì)胞突變(somatic mutation)?
突變于身體局部細(xì)胞,主要導(dǎo)致癌癥。基因檢測(cè)的檢材需要病變部位的組織材料,如固體瘤需要穿刺或者手術(shù)取得的癌組織和癌旁組織(對(duì)照);白血病需要外周血和唾液(對(duì)照)。?
第四節(jié) 經(jīng)典分類?
1. 單堿基取代?
2. 插入或缺失?
3. 移碼突變?
4. 基因倒位?
5. 基因融合?
6. 不等交換?
7. 動(dòng)態(tài)突變?
第五節(jié) 動(dòng)態(tài)突變遺傳病舉例?
1. 亨廷頓舞蹈?。℉D)?
2. 脊髓延髓肌萎縮(SBMA)?
3. 強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DM)?
4. 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(SCA-1)?
5. 輕度脆性X智力低下(FRAXE)?
6. 齒狀核紅核蒼白球丘腦下體萎縮(DRPLA)?
7. 眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(OPMD)
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