【佳學基因檢測】什么人要做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測？

遺傳病、罕見病基因檢測導讀:

CLPB缺陷是英文CLPB deficiency的中文翻譯。這一疾病又叫做3-methylglutaconic aciduria type 7、3-methylglutaconic aciduria type VII、3-methylglutaconic aciduria with cataracts, neurologic involvement and neutropenia、3-methylglutaconic aciduria-cataract-neurologic involvement-neutropenia syndrome、MEGCANN、MGA7、MGCA7。3-甲基戊烯二酸尿癥7型該病是一種基因病、遺傳病。佳學基因通過基因解碼找到了導致這一疾病發(fā)生的基因?？梢酝ㄟ^基因檢測阻止CLPB缺陷在后代或者二胎中的出現(xiàn)。3-甲基戊烯酸尿癥 (MGCA7) 是一種先天性代謝錯誤，其主要特征是 3-甲基戊烯酸 (3-MGA) 水平升高，并伴有不同的神經功能缺陷和中性粒細胞減少癥。表型差異很大：大多數(shù)患者有嬰兒期起病的嚴重進行性腦病，伴有各種運動異常和精神運動發(fā)育遲緩，但也有少數(shù)患者神經系統(tǒng)發(fā)育正常。其他常見的可變特征包括白內障、癲癇發(fā)作、中性粒細胞減少引起的反復感染和腦成像異常

什么樣的人應當做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測？

佳學基因神經系統(tǒng)疾病病案集研究了一組 3-甲基戊烯二酸尿液排泄升高、可發(fā)展為白血病的中性粒細胞減少癥、從非進行性智力障礙到伴有進行性腦萎縮的產前腦病、運動障礙、白內障和早逝的神經表型。兩個不相關個體的外顯子組測序和隨后對 16 個具有重疊表型的個體的 Sanger 測序在來自 9 個無關家庭的 14 個個體的 CLPB 中鑒定了總共 14 個罕見的、預測的有害等位基因。 CLPB 編碼酪蛋白分解肽酶 B 同系物 ClpB，它是 AAA+ 蛋白家族的成員。為了評估 CLPB 在該綜合征發(fā)病機制中的相關性，基因解碼開發(fā)了斑馬魚模型和體外測定法來測量 ATPase 活性。斑馬魚胚胎中 clpb 的抑制誘導了與小腦和腦萎縮一致的中樞神經系統(tǒng)表型，野生型而非突變的人類 CLPB mRNA 可以挽救這種表型。與這些數(shù)據(jù)一致，其中一種已識別變體 (c.1222A>G [p.Arg408Gly]) 的功能喪失效應得到了體外證據(jù)的進一步支持，突變肽消除了 ATPase 功能。此外，基因檢測證據(jù)驗證尋找小組還表明 CLPB 與 ATP2A2 存在生化相互作用，后者已知參與嚴重先天性中性粒細胞減少癥 (SCN) 3（科斯特曼病 [由 HAX1 突變引起]）的細胞凋亡過程。總之，CLPB 中的突變定義了一種綜合征，包括智力障礙、先天性中性粒細胞減少癥、進行性腦萎縮、運動障礙、白內障和 3-甲基戊烯酸尿癥。。

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佳學基因3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測大數(shù)據(jù)分析

外顯子組測序 (ES) 和基因組測序的實施擴大了整個醫(yī)學界對導致兒科綜合征表型的基因的認識。對于這些個體的一部分，血液和尿液中可能指向迄今為止未被重視的先天性新陳代謝錯誤 (IEM)。

在尿液樣本中檢測到的 3-甲基戊二酸 (3-MGA) 就是這樣一種標記物，在具有綜合征表型的快速增長的 IEM 組中顯示出持續(xù)且顯著升高的水平。該組包括幾種疾病，其中磷脂重塑和其他線粒體膜 - 相關流程有缺陷。臨床特征是異質的但獨特的。例如，由 TAZ (MIM 300394) 突變引起的 Barth 綜合征 (MIM 302060) 與（心臟）肌病、中性粒細胞減少癥和運動里程碑延遲有關； Sengers 綜合征 (MIM 212350)，由 AGK (MIM 610345) 突變驅動，表現(xiàn)為心肌病和白內障；和 MEGDEL 綜合征 (MIM 614739)，由 SERAC1 (MIM 614725) 突變引起，與耳聾和肌張力障礙有關。此外，在無 3-MGA 尿癥的疾病中也有先天性中性粒細胞減少和中樞神經系統(tǒng)受累的報道，例如如 Kostmann 綜合征（MIM 610738；HAX1 [MIM 605998]）、Shwachman-Bodian-Diamond ?。∕IM 260400；SBDS [MIM 607444]）和 Cohen 綜合征（MIM 216550；VPS13B [MIM 607817]）。

3-甲基戊烯二酸尿癥7型致病鑒定基因解碼

14 名受影響的個體（8 名女性，6 名男性）的臨床表現(xiàn)和病程有很大差異，從與白內障和中性粒細胞減少癥相關但沒有神經系統(tǒng)受累或感染的輕度表型（個體 #1 和 #2）到最嚴重的表型（個體 # 9–#14) 與新生兒甚至產前出現(xiàn)的神經系統(tǒng)癥狀（進行性腦萎縮、發(fā)育遲緩、運動障礙、癲癇發(fā)作）、嚴重的中性粒細胞減少癥進展為白血病以及出生后頭幾個月的死亡有關。該隊列的詳細臨床病史可在補充數(shù)據(jù)中找到，并在表 1 和圖 1 和圖 2 中進行了總結。常見特征包括 ID/DD（調查的 12/14 人）、先天性中性粒細胞減少癥 (10/14)、腦萎縮 (7/9)、小頭畸形 (7/12)、運動障礙 (7/13)、白內障 (5/10) 和 3-MGA-uria (12/12 個體)。在世的受影響參與者中年齡最大的為 18 歲，最小的為 2 歲。 6 人在 24 天到 46 個月之間死亡。

兩個人（#1 和#2），目前年齡分別為 8 歲和 10 歲，根據(jù)正常的神經系統(tǒng)檢查、正常的智商測試以及一個人的正常腦成像確定，他們有效沒有神經系統(tǒng)受累。然而，#1 個體患有多動癥、閱讀障礙和書寫困難，而#2 個體有沖動傾向。所有其他人 (#3–#14) 都顯示 DD/ID；最嚴重的病例 (#10–#14) 根本沒有發(fā)育，沒有任何眼神或其他接觸，并且從出生到早逝一直處于（偶發(fā)性到有效性）無意識狀態(tài)。他們中的大多數(shù)（個體#3–#14）表現(xiàn)出錐體束受累，從出生后最初幾個月的嚴重肌張力減退發(fā)展為之后的嚴重雙側痙攣。在最嚴重的情況下（個體#12–#14），這些退行性過程可能在胎兒時期就開始了，因為所有出生時都是“僵硬的嬰兒”，肌肉張力普遍增加，包括攣縮和下巴鎖。此外，有 11 人患有吞咽困難，可能是肌肉和中樞神經起源的，需要管飼。在四個人中，報告了癲癇癥。此外，存在一系列 MRI 異常，從受影響較輕的個體的孤立小腦萎縮 (#6) 到受影響最嚴重的個體的大腦半球、基底神經節(jié)和小腦的萎縮。此外，在個體#7–#9 和 11 中觀察到白質受累。腦萎縮與 12 名被調查者中的 7 名的小頭畸形的臨床表現(xiàn)相符。在基底神經節(jié)受累的個體中，觀察到臨床確定的肌張力障礙。

14 人中有 10 人出現(xiàn)中性粒細胞減少癥，其中 6 人（#1、#9–#11、#13、#14）為重度（<0.5 g/l），3 人為中度（0.5–1.0 g/l）（ #2、#6、#12）。一個人 (#3) 被發(fā)現(xiàn)僅在感染后出現(xiàn)中性粒細胞減少癥，其嚴重程度似乎與神經表型的嚴重程度相伴。沒有神經系統(tǒng)癥狀的人（#1、#2）沒有反復感染，而#3-#8 的人比同齡人更頻繁地感染，但沒有出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥。研究隊列中的其余個體 (#9–#14) 經常遭受嚴重的、通常危及生命的感染，并接受 G-CSF（#9 和 #12，在感染期間也是 #3）、連續(xù)抗生素和抗真菌劑治療 . #9 個體的骨髓檢查顯示在早幼粒細胞階段成熟停滯。此外，我們觀察到個體#10 和#11 的骨髓中不存在成熟的中性粒細胞。值得注意的是，未接受 G-CSF 治療的兩個兄弟姐妹進展為 (1) 急性髓性白血?。∕5，急性單核細胞，典型表現(xiàn)為 7 號染色體的體細胞單體性；個體 #10）或（2 ) 骨髓增生異常綜合征/骨髓單核細胞型白血病前期（個體 #11），分別為。個體 #10 開始化療治療，不久后死亡。第 11 號個體未開始任何治療，他也在診斷后不久死亡。第三個可用個體（#13）的骨髓抽吸顯示吞噬單核系統(tǒng)的空泡變性，沒有典型的中性粒細胞減少癥跡象。

對于 10 名研究參與者，可以獲得有關眼科檢查結果的信息。這些人中有 5 人患有雙側白內障，1 人 (#7) 被診斷出疑似色素性視網膜病。兩個人表現(xiàn)出心臟受累，即輕度間隔肥大（#7）和輕度擴張型心肌?。?14）。兩名研究參與者有內分泌異常（#6 和#7）。至少三個人 (#9–#11) 表現(xiàn)出相似的面部畸形（例如，低鼻梁、眼距過寬、張嘴）。從生化的角度來看，在任何被調查的個體中都沒有觀察到血清乳酸或丙氨酸水平持續(xù)升高，他們也沒有升高尿液中克雷布斯循環(huán)中間體的排泄量。所有個體的尿液中均有一致且顯著的 3-MGA 排泄，超過參考范圍極限的 2-15 倍，表明可能存在線粒體功能障礙。據(jù)觀察，該生物標志物的濃度可能會在個體中波動（#2, 29–109 [參考 < 12 μmol/mmol 肌酐]；#6, 34–160；和 #12, 52–93 [參考 < 20] )，似乎與臨床狀況沒有直接關系。

對于每個人，經過全外顯子基因檢測后都會生成一個包含四到六個候選基因的列表。對于個人 #6，這些是 OBSCN (MIM 608616)、SCN4A (MIM 603967)、CEACAM20 和 CLPB；以及個人 #9、CLVS2、PDZD7 (MIM 612971)、TMEM63C、COG7 (MIM 606978)、BAHCC1 和 CLPB。除了作為唯一的重疊基因外，CLPB 還被認為是候選基因，因為線粒體靶向序列預測線粒體定位以及先前 3-MGA-uria 與線粒體功能障礙的關聯(lián)。 10 我們檢測到兩個雜合變體，c.1305_1307inv (p. 13)。 Glu435_Gly436delinsAspPro) 和 c.1937G>T (p.Gly646Val) 在 CLPB (RefSeq NM_030813.3) 的編碼區(qū)，用于個體 #6，而父母雙方對于兩個變異等位基因之一都是雜合的。在個體 #9 中，鑒定并確認純合變體 c.1772C>T (p.Ala591Val) 在每個父母中都是雜合的。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，遺傳病、罕見病的致病基因鑒定基因檢測對另外 16 名與我們的發(fā)現(xiàn)隊列具有相同表型的受試者進行了 CLPB 的整個編碼區(qū)的 Sanger 測序；佳學基因在其中 12 個中發(fā)現(xiàn)了可能的致病性 CLPB 突變，所有這些突變都與常染色體隱性遺傳范式下的疾病分離（只要可能進行測試）。

總的來說，我們在來自不同種族的九個獨立病例進行分析，與疾病致病作用一致，在包含 5,036 個外顯子組的內部數(shù)據(jù)庫和公共數(shù)據(jù)庫中，所有變異要么不存在要么很少見（<0.1% MAF）。最常見的變化，c.1222A>G (p.Arg408Gly)，在 ExAC 瀏覽器中的 MAF 為 0.011%（在 22/122,848 個等位基因中檢測到，僅在雜合性中觀察到，從未在純合性中觀察到）。預計無義和移碼突變會導致無義介導的 mRNA 衰變 (NMD)。值得注意的是，每個受影響最嚴重的個體（#13 和#14）都是無義突變和錯義突變的復合雜合子。由于父母無法進行進一步研究，我們無法確定這些無義突變是否映射到同一單倍型上。然而，很容易推測復合雜合無義突變導致比錯義變異更嚴重的表型。所有錯義突變都會影響在脊椎動物和大多數(shù)細菌中進化保守的氨基酸（圖 S4）。此外，不同的預測程序（SIFT、PolyPhen、MutationTaster）11、12、13 預測所有錯義突變都會對蛋白質功能產生有害影響，并可以定位到 CLPB 的功能域和 C 尾部。疾病的嚴重程度與特定錯義突變的位置和性質之間沒有明確的相關性。本研究中 CLPB 的致病性突變已上傳到萊頓開放變異數(shù)據(jù)庫（LOVD-CLPB 頁面）。