【佳學(xué)基因檢測(cè)】腦腫瘤基因解碼的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒榻B

腦轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因。然而，在過(guò)去十年中，由于對(duì)其潛在生物學(xué)機(jī)制的了解不完整，其治療進(jìn)展有限。采用正確的體外和體內(nèi)模型來(lái)概括腦轉(zhuǎn)移的復(fù)雜性，為揭示所涉及的復(fù)雜細(xì)胞和生理過(guò)程提供了賊有前途的方法。佳學(xué)基因?qū)δ壳翱捎糜谘芯磕X轉(zhuǎn)移的模型進(jìn)行了全面的分析與總結(jié)。佳學(xué)基因解碼介紹了一系列不同的體外和體內(nèi)模型，包括使用Transwell系統(tǒng)的培養(yǎng)細(xì)胞、類器官、微流體模型、同基因模型、異種移植物模型和基因工程模型。佳學(xué)基因還簡(jiǎn)要總結(jié)了每個(gè)模型固有的優(yōu)點(diǎn)和局限性，同時(shí)確定了有效利用它們的賊佳環(huán)境。佳學(xué)基因提供了一個(gè)全面的資源，有助于研究人員在與特定研究問(wèn)題相一致的模型選擇方面做出明智的決定。

癌癥仍然是一個(gè)重大的全球健康挑戰(zhàn)，每年報(bào)告的新病例超過(guò)1900萬(wàn)例。盡管癌癥治療取得了總體進(jìn)展，但治療轉(zhuǎn)移性癌癥，特別是腦轉(zhuǎn)移的選擇仍然有限。腦的獨(dú)特特征，包括血腦屏障（BBB）、復(fù)雜的微環(huán)境和免疫特權(quán)，所有這些都對(duì)設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)移到大腦的癌癥細(xì)胞的治療方法構(gòu)成了重大障礙。開(kāi)發(fā)創(chuàng)新策略，顯著提高腦轉(zhuǎn)移瘤的治療效果，仍然是癌癥研究的“圣杯”。

轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，癌癥細(xì)胞從原發(fā)性腫瘤中產(chǎn)生，并傾向于轉(zhuǎn)移到特定的器官。對(duì)于轉(zhuǎn)移細(xì)胞，這些步驟包括從原發(fā)腫瘤中分離惡性細(xì)胞、侵入和通過(guò)血液和淋巴系統(tǒng)侵入，隨后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）。然而，在腦轉(zhuǎn)移中，癌癥細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障是一個(gè)關(guān)鍵事件?；蚪獯a對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行了多年的研究，并深入了解了癌癥細(xì)胞通過(guò)血腦屏障遷移的機(jī)制。這涉及粘附分子介導(dǎo)的易位、基底膜的破壞和血腦屏障通透性的調(diào)節(jié)。在成功穿過(guò)血腦屏障后，癌癥細(xì)胞定植在腦實(shí)質(zhì)上并重塑周圍的生態(tài)位。在此期間，各種分子和細(xì)胞因子通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡和相互作用，在癌癥細(xì)胞的定植和生長(zhǎng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

正確的腦轉(zhuǎn)移模型對(duì)于深入研究這種疾病發(fā)展的細(xì)胞和分子機(jī)制至關(guān)重要。它們還可作為評(píng)估新型治療方法有效性的臨床前平臺(tái)。目前的模型有多種形式，包括體外模型，如細(xì)胞培養(yǎng)、三維（3D）類器官和多細(xì)胞微流體裝置，以及體內(nèi)模型，如同基因、異種移植物、患者衍生和基因工程小鼠模型（GEMM）。每種模式都有不同的優(yōu)勢(shì)；然而，每一種都面臨著相當(dāng)大的局限性，這突出了復(fù)制腦轉(zhuǎn)移所不可或缺的多方面過(guò)程和條件的復(fù)雜性。與“每個(gè)模型都有缺陷，但有些是有用的”這句有很高知名度的格言相呼應(yīng)，一個(gè)單一的模型往往只能概括大腦轉(zhuǎn)移所涉及的復(fù)雜過(guò)程和條件的特定方面。例如，體外模型允許控制和觀察分離的細(xì)胞反應(yīng)，但缺乏在活體中觀察到的相互作用的動(dòng)態(tài)復(fù)雜性。相比之下，體內(nèi)模型，包括患者來(lái)源的異種移植物（PDX）和基因工程小鼠，提供了更接近人類生理環(huán)境的模型。然而，由于免疫反應(yīng)、遺傳背景和物種固有差異的差異，它們可能無(wú)法有效概括轉(zhuǎn)移過(guò)程。仔細(xì)選擇符合科學(xué)問(wèn)題的模型是嚴(yán)謹(jǐn)可信研究的基石。這增強(qiáng)了我們結(jié)論的有效性和臨床相關(guān)性。

為了解決腦轉(zhuǎn)移研究中正確選擇模型的需求，佳學(xué)基因腫瘤基因解碼基因檢測(cè)對(duì)目前可用的模型選項(xiàng)進(jìn)行了廣泛的分析比較研究。佳學(xué)基因介紹了每種模型的建立、優(yōu)勢(shì)、實(shí)際應(yīng)用和局限性。此外，還討論了使用新興技術(shù)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這些模型的問(wèn)題。佳學(xué)基因提供了一個(gè)全面的視角和有價(jià)值的見(jiàn)解，以指導(dǎo)腦轉(zhuǎn)移研究模型的適當(dāng)利用。

通過(guò)基因工程技術(shù)創(chuàng)建的鼠（GEMM）允許操縱特定基因，以研究其在腫瘤發(fā)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的功能和調(diào)節(jié)機(jī)制。癌癥腦轉(zhuǎn)移的基因工程技術(shù)創(chuàng)建的鼠（GEMM）可以更正確地模擬癌癥細(xì)胞侵襲、遷移和腦內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶形成的過(guò)程，從而有助于研究癌癥腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制和治療策略。在一些基因工程技術(shù)創(chuàng)建的鼠（GEMM）模型中，基因修飾導(dǎo)致腫瘤的形成，并繼發(fā)性擴(kuò)散到大腦。然而，基因工程技術(shù)創(chuàng)建的鼠（GEMM）誘導(dǎo)的腫瘤的一個(gè)主要問(wèn)題是轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的發(fā)生率低，這在一定程度上可以解釋為原發(fā)性病變的快速發(fā)展。

小鼠Trp 53和Rb1的伴隨損失導(dǎo)致包括肺在內(nèi)的多個(gè)器官中的腫瘤形成。Meuwissen等人通過(guò)肺上皮細(xì)胞中Trp53和Rb1的條件性失活建立了SCLC小鼠模型。該模型證明（33只小鼠中的14只）向遠(yuǎn)處器官（包括骨骼、大腦、腎上腺、卵巢和肝臟）轉(zhuǎn)移有一定的發(fā)生率。然而，由于其腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率相對(duì)較低，因此它不符合高效的肺癌癌癥腦轉(zhuǎn)移模型的標(biāo)準(zhǔn)?？死笹12D；Jack等人開(kāi)發(fā)的p53−/−（KP）小鼠模型是另一種廣泛用于研究肺癌的模型。在該模型中，肺上皮細(xì)胞同時(shí)經(jīng)歷致癌Kras（KrasG12D）的激活和p53腫瘤抑制蛋白的缺失，從而導(dǎo)致腫瘤形成。該模型中的腫瘤進(jìn)展忠實(shí)地復(fù)制了在人類癌癥發(fā)展過(guò)程中觀察到的組織病理學(xué)特征。然而，應(yīng)該注意的是，盡管Kras和P53突變?cè)谌祟惙伟┌┌Y腦轉(zhuǎn)移中高度流行，但在該模型中轉(zhuǎn)移事件并不常見(jiàn)。為了增強(qiáng)轉(zhuǎn)移潛力，Ji等人在KP模型中引入了絲氨酸/蘇氨酸激酶11（LKB1）的功能缺失突變。這種修飾導(dǎo)致轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加到60%（44只小鼠中有27只），主要影響淋巴結(jié)和骨骼系統(tǒng)，但不影響大腦。

盡管付出了巨大的努力，但仍缺乏一種強(qiáng)大的癌癥腦轉(zhuǎn)移小鼠模型。這可能歸因于幾個(gè)原因：（1）與癌癥或黑色素瘤等其他癌癥相比，癌癥，尤其是NSCLC，向大腦轉(zhuǎn)移的傾向相對(duì)較低。例如，小鼠乳腺腫瘤病毒-多瘤病毒中間T抗原（MMTV-PyMT）乳腺癌癥模型顯示普遍向腦和肺轉(zhuǎn)移；Tyr-BRAFV600E Pten−/−黑色素瘤模型也表現(xiàn)出腦轉(zhuǎn)移的高發(fā)病率。其固有的低轉(zhuǎn)移潛力使得開(kāi)發(fā)一種正確重現(xiàn)在人類癌癥患者中觀察到的腦轉(zhuǎn)移的小鼠模型具有挑戰(zhàn)性。（2） 小鼠和人類生物學(xué)之間的物種差異，特別是在腦解剖、免疫反應(yīng)和參與轉(zhuǎn)移的分子途徑方面，可能會(huì)限制建立小鼠腦轉(zhuǎn)移模型的成功。

未來(lái)，更全面地了解復(fù)雜的人類肺癌癌癥腦轉(zhuǎn)移過(guò)程，可能會(huì)為重建小鼠的人類轉(zhuǎn)移環(huán)境提供方向，創(chuàng)造一種“人源化”基因工程技術(shù)創(chuàng)建的鼠（GEMM），可以從肺部有力地復(fù)制腦轉(zhuǎn)移。該模型應(yīng)顯著促進(jìn)對(duì)肺癌癌癥腦轉(zhuǎn)移的研究，并高效在癌癥研究界廣泛使用。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10846332/