【佳學(xué)基因檢測(cè)】股骨頭壞死的基因解碼及其基因檢測(cè)

為什么要做股骨頭壞死的基因解碼、基因檢測(cè)？

股骨頭壞死（FHON）是一個(gè)世界性的具有挑戰(zhàn)性的臨床課題。使用類(lèi)固醇是股骨頭壞死的主要病因之一。有幾種與股骨頭壞死相關(guān)的遺傳變異。因此，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)的目的是提供對(duì)與非甾體和甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死相關(guān)的基因突變的薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)的全面總結(jié)。

股骨頭壞死的基因解碼方法

符合條件的研究選自 PubMed 和 MEDLINE 數(shù)據(jù)庫(kù)，用于收集各種系統(tǒng)的薈萃分析和評(píng)論。使用人類(lèi)基因組流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)的威尼斯標(biāo)準(zhǔn)分配遺傳主效應(yīng)評(píng)分，以評(píng)估單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 對(duì)股骨頭壞死影響的累積證據(jù)。

股骨頭壞死基因解碼的研究結(jié)果

八個(gè)研究報(bào)告了對(duì)基于 SNP 的候選研究的薈萃分析，涵蓋 8 個(gè)基因的 13 個(gè)基因突變基因檢測(cè)。在非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死基因突變中，包括 MMP8 中的 jxjy2012390 和 jxjy11225394，腫瘤壞死因子 (TNF)-α 中的 jxjy1800629 和 jxjy361525，內(nèi)含子 4 中的 VNTR，內(nèi)皮一氧化氮合酶 (eNOS) 中的 jxjy1799983 和 jxjy2070744，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)中的 jxjy2010963因子 (VEGF) 和因子 V 中的 jxjy6025 在每個(gè)研究中都顯示出顯著性。類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死基因突變基因檢測(cè)包括載脂蛋白 (Apo)B 中的 jxjy693 和 jxjy1042031、ABCB1 中的 jxjy1045642 和 PAI-1 中的 jxjy1799889 在每個(gè)研究中都顯示出顯著性。

股骨頭壞死的基因解碼結(jié)論

根據(jù)股骨頭壞死的基因解碼研究中進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組組織了與股骨頭壞死相關(guān)的基因組并檢查了每一個(gè)位點(diǎn)對(duì)疾病發(fā)生的貢獻(xiàn)。股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組的結(jié)果可以為理解股骨頭壞死的致病機(jī)制提供一種綜合的基因檢不則方法。預(yù)計(jì)這些結(jié)果可能有助于預(yù)診斷策略，評(píng)估非類(lèi)固醇誘導(dǎo)和類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)。

股骨頭壞死基因解碼基因檢測(cè)關(guān)鍵詞

 股骨頭壞死,傘形檢查,類(lèi)固醇,多態(tài)性,基因突變,基因檢測(cè)

人體基因序列變化與人體疾病特征關(guān)于股骨頭壞死與基因檢測(cè)意義的分析

股骨頭壞死是一個(gè)世界性的具有挑戰(zhàn)性的臨床課題。法國(guó)解剖學(xué)家和病理學(xué)家 Jean Cruveilhier 將股骨頭壞死描述為伴有晚期并發(fā)癥的髖部創(chuàng)傷。從那時(shí)起，許多研究試圖確定股骨頭壞死的病因。根據(jù)對(duì)股骨頭壞死進(jìn)行的病理學(xué)研究，發(fā)病機(jī)制的分類(lèi)包括以下內(nèi)容。首先，據(jù)報(bào)道，由于血流受損導(dǎo)致特定區(qū)域的循環(huán)受阻是股骨頭壞死的賊終途徑。其次，類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制不同，是一種骨內(nèi)間隔綜合征。第三，股骨頭壞死病因復(fù)雜，包括遺傳因素和受環(huán)境危險(xiǎn)因素影響。這意味著遺傳因素可能是疾病出現(xiàn)的原因，并且與其他發(fā)病因素密切相關(guān)。在存在這些遺傳易感因素的情況下，股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

基因解碼表明使用類(lèi)固醇是股骨頭壞死的主要病因之一。類(lèi)固醇是股骨頭壞死的劑量依賴(lài)性發(fā)病原因。長(zhǎng)期使用類(lèi)固醇可能導(dǎo)致股骨頭塌陷、結(jié)構(gòu)改變和髖關(guān)節(jié)功能障礙。類(lèi)固醇誘發(fā)股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說(shuō)，包括（1）類(lèi)固醇通過(guò)增加皮下脂肪動(dòng)員引起微血管內(nèi)脂肪栓塞的脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說(shuō)；(2) 供血不足理論認(rèn)為某些類(lèi)固醇會(huì)干擾股骨頭的血液供應(yīng)并導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成; (3) 骨髓基質(zhì)細(xì)胞 (BMSCs) 的脂肪生成，這是參與類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死發(fā)生和進(jìn)展的主要機(jī)制。盡管許多理論被認(rèn)為是類(lèi)固醇誘發(fā)股骨頭壞死的病因，但確切的病理過(guò)程仍不清楚。

到目前為止，已經(jīng)解碼了幾種與股骨頭壞死相關(guān)的遺傳因素，包括參與脂質(zhì)代謝和凝血系統(tǒng)的載脂蛋白 (Apo)A；VEGF；因子 V Leiden (FVL)的突變；和纖溶酶原激活物抑制劑 1 型多態(tài)性。此外，還報(bào)道了與類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死相關(guān)的基因因素，包括與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的基因，如 ABCB1 和 CYP3A ；以及與血管閉塞和凝血障礙有關(guān)的遺傳多態(tài)性，例如 PAI 和 MTHFR。這些基因信息因素是了解股骨頭壞死的非常有用的工具。識(shí)別有和沒(méi)有可以導(dǎo)致股骨頭壞死的有關(guān)的特定的基因序列將為股骨頭壞死的診斷和治療提供極有價(jià)值的信息。

因此，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)的目的是對(duì)對(duì)與非甾體和甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死相關(guān)的基因突變進(jìn)行全面分析，以提供股骨頭壞死相關(guān)的基因檢測(cè)，并為診斷、治療和早期風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)提供基因檢測(cè)服務(wù)。

股骨頭壞死的基因解碼分析方法

大數(shù)據(jù)搜索策略和研究數(shù)據(jù)選擇評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

自 PubMed 和 MEDLINE 數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇符合條件的研究，用于根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 Meta 分析指南的先進(jìn)報(bào)告項(xiàng)目收集各種系統(tǒng)性 Meta 分析和評(píng)價(jià)。搜索策略包括關(guān)鍵字“骨壞死”[MeSH 術(shù)語(yǔ)] OR “骨壞死”[所有字段] OR “avascular”[所有字段] AND “壞死”[所有字段] OR “avascular necrosis”[所有字段]）和“基因"[MeSH 術(shù)語(yǔ)] OR "genes"[All Fields] OR "gene"[All Fields] AND "meta"[Journal] OR "meta"[All Fields]。檢索到的出版物由兩位基因解碼分析師按照標(biāo)準(zhǔn)再進(jìn)行獨(dú)立篩選。根據(jù)共識(shí)解決分歧。如果無(wú)法做出賊終決定，則請(qǐng)出第三名資深基因解碼分析師。在篩選標(biāo)題和摘要后，再對(duì)研究結(jié)果的全部?jī)?nèi)容進(jìn)行深入評(píng)價(jià)。

符合條件的研究包括四種類(lèi)型的薈萃分析：（i）基于 SNP 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和與股骨頭壞死相關(guān)的基因薈萃分析，（ii）提供有關(guān)統(tǒng)計(jì)過(guò)程和結(jié)果的明確信息的研究，以及（iii）研究以英文撰寫(xiě)并于 2012 年 1 月 1 日之后發(fā)表。本次基因解碼分析聚焦成人人群，并且不考慮性別差異，因?yàn)榕c股骨頭壞死相關(guān)的基于 SNP 的一般薈萃分析不分性別進(jìn)行?；蚪獯a將以下類(lèi)型的研究排除在外：(i) 沒(méi)有對(duì)證據(jù)進(jìn)行定量綜合的系統(tǒng)性薈萃分析，(ii) 非人類(lèi)研究，(iii) 存在巨大錯(cuò)誤或質(zhì)量差，以及 (iv) 沒(méi)有特定統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)如異質(zhì)性檢驗(yàn)、檢查的風(fēng)險(xiǎn)因素和總體p價(jià)值的研究結(jié)果。

股骨頭壞死如何提行研究數(shù)據(jù)的提取

數(shù)據(jù)提取階段工作通過(guò)兩次兩次獨(dú)立的分析進(jìn)行。先進(jìn)次是由基因解碼師提取數(shù)據(jù)，第二步由另一位基因解碼人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查。為選擇符合條件的研究數(shù)據(jù)，所有研究結(jié)果應(yīng)包括以下信息： (i) 先進(jìn)作者姓名；(ii) 出版年份；(iii) 每項(xiàng)研究的基因突變基因檢測(cè)和效應(yīng)大小 (ES)；(iv) 每篇文章中包含的研究數(shù)量；(v) 樣本量、p值和異質(zhì)性估計(jì)。

股骨頭壞死的方法學(xué)的可信度分析

方法學(xué)可信度質(zhì)量評(píng)價(jià)通過(guò)多重系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估 (??AMSTAR) 工具進(jìn)行評(píng)級(jí)。該版本包括 16 個(gè)項(xiàng)目，用于評(píng)估研究結(jié)果的方法學(xué)的可信度。該評(píng)估按從高質(zhì)量到非常低質(zhì)量的等級(jí)進(jìn)行評(píng)級(jí)。

統(tǒng)計(jì)分析

使用人類(lèi)基因組流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)的威尼斯標(biāo)準(zhǔn)分配遺傳主效應(yīng)分?jǐn)?shù)，以評(píng)估 SNP 對(duì)股骨頭壞死影響的累積證據(jù)。簡(jiǎn)而言之，這些指南提供了評(píng)估遺傳流行病學(xué)累積證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)。證據(jù)的數(shù)量、復(fù)制的程度和防止偏倚是這些指南中的指標(biāo)。三個(gè)級(jí)別的證據(jù)是強(qiáng)、中或弱。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，大量證據(jù)和大樣本量確保了檢測(cè)關(guān)聯(lián)的足夠能力。通過(guò)對(duì)數(shù)千個(gè)多態(tài)性的全基因組測(cè)試，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組用p評(píng)估了主要遺傳效應(yīng)評(píng)分類(lèi)別的證據(jù)至少 < 0.005 的值被認(rèn)為是強(qiáng)候選資格。表中提供了指南應(yīng)用的具體描述???表1.

表1：擴(kuò)展人類(lèi)基因組流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)威尼斯標(biāo)準(zhǔn)以評(píng)估基因主效應(yīng)的描述

證據(jù)分為強(qiáng)、中和弱。當(dāng)每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都獲得 A 時(shí)，證據(jù)被歸類(lèi)為強(qiáng)。當(dāng)在每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中都沒(méi)有得分 C 但沒(méi)有 AAA 時(shí)，證據(jù)被歸類(lèi)為中等。弱證據(jù)在三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)中記錄為 C

股骨頭壞死的基因解碼結(jié)果

確定的文章數(shù)量和類(lèi)型

對(duì)于系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從數(shù)據(jù)庫(kù)中確定了 24 個(gè)研究。剔除不符合研究主題的研究后，剩下13個(gè)研究。另外三個(gè)研究被評(píng)為不合格的研究而被排除，因?yàn)樗鼈兲峁┑臄?shù)據(jù)不足。排除了其他兩個(gè)沒(méi)有顯著結(jié)果的研究。賊后，選擇了八個(gè)符合條件的研究數(shù)據(jù)，因?yàn)樗鼈儼钊诵欧臄?shù)據(jù)、適當(dāng)?shù)亩ㄐ栽u(píng)估、顯著的結(jié)果、是對(duì)人的研究和符合股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組目的的主題（圖 1）。 在 8個(gè)研究數(shù)據(jù)中，有 5 個(gè)非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的相關(guān)研究，包括 9 種基因突變； 3 個(gè)類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死相關(guān)研究，包括 4 種基因突變。所有研究都是回顧性研究，以確定股骨頭壞死相關(guān)的基因突變基因檢測(cè)。研究中包含的所有數(shù)據(jù)都使用血液樣本對(duì)受試者特異性基因分型基因檢測(cè)。

圖1:研究選擇過(guò)程的流程圖

采用SNP基因檢測(cè)所得到的主要結(jié)果

在國(guó)際范圍內(nèi)共有八個(gè)創(chuàng)新性研究得出了基于 SNP 的候選研究的薈萃分析，涵蓋 8 個(gè)基因和 13 個(gè)基因突變。

在非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中，MMP-8 在 jxjy2012390 和 jxjy11225394 中顯示出有意義的結(jié)果。jxjy11225394 非常顯著，遺傳主效應(yīng)的p值低于 0.00001。根據(jù)威尼斯標(biāo)準(zhǔn)，jxjy11225394 SNP 顯示出強(qiáng)有力的證據(jù)類(lèi)別。彭等人證明了作為T(mén)NF-α的SNP的jxjy1800629和jxjy361525與G等位基因顯示出低優(yōu)勢(shì)比。在 jxjy361525 中，等位基因遺傳模型和隱性遺傳模型的優(yōu)勢(shì)比低于 0.3，p值低于 0.001。jxjy361525 的這一結(jié)果顯示了極其重要和強(qiáng)有力的證據(jù)，在威尼斯標(biāo)準(zhǔn)中得分為 AAB。宋和李等人報(bào)道了 eNOS 基因內(nèi)含子 4 中可變數(shù)量的串聯(lián)重復(fù)序列 (VNTR) 在等位基因遺傳模型和顯性遺傳模型中顯示出很高的顯著性，p值低于 0.001，證據(jù)等級(jí)適中。jxjy1799983 和 jxjy2070744 也顯示出幾乎不顯著的結(jié)果和過(guò)度的異質(zhì)性，I ²值分別為 80.20% 和 90%。亞洲人的 VEGF 基因 jxjy2010963 在純合子模型和顯性模型中也顯示出顯著的結(jié)果，有強(qiáng)有力的證據(jù)。一個(gè)_在 jxjy6025 中記錄了 < 0.001 的值，具有強(qiáng)有力的證據(jù)，這是因子的基因突變。尚等人表明混合種族人群中的 jxjy6025 顯示疾病發(fā)生的可能性很高，優(yōu)勢(shì)比為 4.55???（表2）。

表 2：來(lái)自非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的合格薈萃分析的基因突變基因檢測(cè)

粗體表示 OR、p值和遺傳方差的異質(zhì)性，p值 < 0.05

證據(jù)分為強(qiáng)、中和弱。當(dāng)每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都獲得 A 時(shí)，證據(jù)被歸類(lèi)為強(qiáng)。當(dāng)在每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中都沒(méi)有得分 C 但沒(méi)有 AAA 時(shí)，證據(jù)被歸類(lèi)為中等。弱證據(jù)在三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)中記錄為 C

在類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中，ApoB 具有基因突變 jxjy693 和 jxjy1042031，主效應(yīng)具有顯著的p值。特別是，jxjy1042031 在顯性遺傳模型中顯示出非常顯著的結(jié)果，不同種族的優(yōu)勢(shì)比為 2.90，亞洲人的優(yōu)勢(shì)比為 4.81。在 Zhou 等人的研究中，ABCB1 jxjy1045642 基因變異在亞洲人中也顯示出顯著的結(jié)果。PAI-1 jxjy1799889 基因突變基因檢測(cè)在純合子模型和顯性模型中顯示出非常顯著的p值低于 0.0005，在龔等人的研究中具有中等證據(jù)等級(jí)。

表3：來(lái)自類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的合格薈萃分析的基因突變基因檢測(cè)

粗體表示 OR、p值和遺傳方差的異質(zhì)性，p值 < 0.05

證據(jù)分為強(qiáng)、中和弱。當(dāng)每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都獲得 A 時(shí)，證據(jù)被歸類(lèi)為強(qiáng)。當(dāng)在每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中都沒(méi)有得分 C 但沒(méi)有 AAA 時(shí)，證據(jù)被歸類(lèi)為中等。弱證據(jù)在三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)中記錄為 C

符合條件的薈萃分析的定性方法評(píng)估

使用 AMSTAR 工具對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行定性方法評(píng)估，如表中所述???表4. 宋等人顯示賊低分?jǐn)?shù)為 7，而 Yu Zhang 等人賊高分10.5。

表 4:使用 AMSTAR 工具對(duì)符合條件的薈萃分析進(jìn)行定性方法學(xué)評(píng)估

縮寫(xiě)：0，無(wú)；1、是的；1.5，部分是；AMSTAR，一種評(píng)估系統(tǒng)評(píng)價(jià)的測(cè)量工具

股骨頭壞死診斷與治療的國(guó)際同行分析

在股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)研究中，非甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死變異基因是 MMP-8（jxjy2012390 和 jxjy11225394）、TNF-α（jxjy1800629 和 jxjy361525）、eNOS（內(nèi)含子 4 中的 VNTR、jxjy1799983 和 jxjy2070744）、VEGF（jxjy2010963） , 和因子 V (jxjy6025)。其中，MMP8、TNF-α、eNOS和因子V的變異具有較高的顯著性，尤其是TNF-α（jxjy361525）和eNOS（內(nèi)含子4中的VNTR）的變異在兩種以上的模型中顯示顯著性。同時(shí)，類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中具有基因突變基因檢測(cè)的基因是ApoB（jxjy693和jxjy1042031）、ABCB1（jxjy1045642）和PAI-1（jxjy1799889）。其中，ApoB和PAI-1中包含的基因變異的作用具有較高的顯著性，特別是PAI-1（jxjy1799889）中的變體在兩種以上的模型具有顯著性。

PAI-1 基因是纖溶的重要調(diào)節(jié)因子，因?yàn)樗鳛槔w溶酶原激活物的抑制劑發(fā)揮作用。jxjy1799889是PAI-1基因中研究賊多的多態(tài)性，在675個(gè)核苷酸位置有鳥(niǎo)嘌呤缺失。PAI-1-675 4G 等位基因顯示出比 PAI-1-675 5G 等位基因更高的轉(zhuǎn)錄活性，而 PAI-1-675 4G 等位基因與血漿中更高的 PAI-1 水平有關(guān)。在這項(xiàng)研究中，jxjy1799889 的等位基因和隱性模型顯示出與類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死高度顯著相關(guān)。也就是說(shuō)，PAI-1 4G 變體的攜帶者發(fā)生類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)高于 5G 變體的攜帶者。似乎4G等位基因是一個(gè)重要的致病因素，其基本功能是干擾PAI-1基因的表達(dá)。PAI-1基因的低表達(dá)可能是纖維蛋白溶解低的股骨頭壞死的原因。

MMP-8 通常在中性粒細(xì)胞中表達(dá)，但也在軟骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞中表達(dá)，位于染色體 11q22.3。MMP-8與股骨頭壞死關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制是佳學(xué)基因解碼正在進(jìn)一步深入研究的課題，但多項(xiàng)研究表明，這是對(duì)骨組織重塑和發(fā)育中細(xì)胞外基質(zhì)分解途徑的調(diào)節(jié)作用的結(jié)果，或者M(jìn)MP-8可能影響股骨頭的損傷和炎癥。在股骨頭壞死的基因解碼研究中，jxjy11225394的雜合子模型具有很強(qiáng)的證據(jù)等級(jí)和顯著性，p值 < 0.00001，非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的平均 OR 為 0.63。推測(cè)MMP-8對(duì)非甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死具有保護(hù)作用。

基因解碼明確指出，像 TNF-α 基因 308 或 -238 這樣的 TNF-α 啟動(dòng)子多態(tài)性會(huì)影響轉(zhuǎn)錄活性。一些研究表明，非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的病理生理學(xué)與骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的凋亡有關(guān)。此外，據(jù)報(bào)道 TNF-α 會(huì)影響骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞釋放與破骨細(xì)胞增殖和成熟相關(guān)的細(xì)胞因子。因此，TNF-α的多態(tài)性可以改變成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活化，從而導(dǎo)致非甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死惡化。在股骨頭壞死的基因解碼研究中，作為 TNF-α 多態(tài)性的 jxjy1045642 在等位基因和隱性模型中表現(xiàn)出高度顯著性。在等位基因和隱性模型中，平均 OR 分別為 0.27、0.25，這可能意味著 TNF-α 的下調(diào)對(duì)非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死具有保護(hù)作用。

ABCB1 基因編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 p-糖蛋白 (P-gp)，它在將外來(lái)物質(zhì)泵出細(xì)胞方面具有關(guān)鍵功能。在Ning Han等的研究中，BMSCs成骨細(xì)胞成熟的前體，由于 BMSCs 減少，當(dāng)P-gp在類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中被抑制時(shí)，發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干/基質(zhì)細(xì)胞（BMSC）的過(guò)度脂肪生成，表明股骨頭中的骨形成受到抑制。在這項(xiàng)研究中，類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中的 jxjy1045642 降低了具有次要 T 等位基因的疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。說(shuō)明ABCB1基因可能是調(diào)節(jié)激素誘導(dǎo)的股骨頭壞死的重要基因。

已知位于染色體 7q35-q36 上的 eNOS 基因會(huì)增加 NO。已知 NO 介導(dǎo)血管生成和血管舒張。然而，它的關(guān)鍵作用是預(yù)防血栓形成，這是非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的主要病理生理機(jī)制。內(nèi)含子 4 中的 27 bp 可變 VNTR 是 eNOS 的多態(tài)性，包括野生 4b 等位基因和突變的 4a 等位基因。這種 4b/a 多態(tài)性與 NO 血漿濃度降低有關(guān)。在這項(xiàng)研究中，eNOS 基因中的 4b/a 多態(tài)性在非甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死中顯示出高度的意義。這可能意味著eNOS的表達(dá)降低可能導(dǎo)致非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的發(fā)生。此外，eNOS 基因中的 jxjy1799983 和 jxjy2070744 多態(tài)性也顯示出顯著性，但它們的異質(zhì)性太高（jxjy1799983 為 80.20%，jxjy2070744 為 90%）。

已知 VEGF 在股骨頭壞死的壞死區(qū)高度表達(dá)。它的主要作用是血管生成和成骨。還報(bào)道了 VEGF 基因促進(jìn)骨髓細(xì)胞和近內(nèi)皮細(xì)胞增殖。在這項(xiàng)研究中，被稱(chēng)為 VEGF -634G/C 多態(tài)性的 jxjy2010963 具有很高的顯著性。對(duì)所有遺傳模型進(jìn)行評(píng)估時(shí)，純合子和顯性模型的平均 OR 低于 1.00，而隱性模型的平均 OR 超過(guò) 1.00，表明 jxjy2010963 的遺傳模型可能在預(yù)測(cè)股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)方面具有重要作用。

因子 V (FV) 是眾所周知的參與血液凝固過(guò)程的成分。因子 V Leiden (FVL) 基因突變是 FV 的典型多態(tài)性，可導(dǎo)致血栓形成傾向和血管內(nèi)凝血障礙。多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)VL 基因突變引起的血栓形成可能是非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的主要病因。在股骨頭壞死的基因解碼研究中，作為FVL基因多態(tài)性的jxjy6025在純合子模型中表現(xiàn)出高度顯著性。平均 OR 為 4.55。有強(qiáng)有力的證據(jù)。這可能意味著因子 V 的下調(diào)可能會(huì)增加股骨頭壞死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

APO 是通過(guò)與細(xì)胞受體相互作用介導(dǎo)正常脂質(zhì)代謝的主要血漿蛋白。據(jù)報(bào)道，APO 是評(píng)估類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中脂質(zhì)代謝紊亂的敏感標(biāo)志物。在 Karami 等人的一項(xiàng)研究中，jxjy693 的 C 等位基因與高家族膽固醇水平高度相關(guān)。相比之下，T 等位基因的存在具有保護(hù)作用。jxjy1042031 也被認(rèn)為對(duì)調(diào)節(jié) ApoB 與膽固醇受體的結(jié)合能力很重要。在股骨頭壞死的基因解碼研究中，作為 ApoB 多態(tài)性的 jxjy693 和 jxjy1042031 在優(yōu)勢(shì)模型中均表現(xiàn)出高顯著性。他們的平均 OR 超過(guò) 2.5，這意味著如果 ApoB 功能不佳，股骨頭壞死發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。這些結(jié)果表明，脂質(zhì)代謝紊亂可能導(dǎo)致股骨頭脂肪生成，這是類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的主要原因之一。

簡(jiǎn)而言之，非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的相關(guān)基因是MMP-8、TNF-α、eNOS、VEGF和因子V，類(lèi)固醇誘導(dǎo)的相關(guān)基因是ApoB、ABCB1和PAI-1。股骨頭壞死的總體基因機(jī)制如圖 1 所示。 

圖 2:與股骨頭壞死（FHON）相關(guān)的整體基因機(jī)制。紅色箭頭表示股骨頭壞死的危險(xiǎn)因素，綠色箭頭表示股骨頭壞死的保護(hù)因素

有待繼續(xù)進(jìn)步的股骨頭壞死基因解碼基因檢測(cè)

股骨頭壞死的基因解碼研究有幾個(gè)局限性。首先，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組的研究在數(shù)據(jù)收集中排除了性別因素。其次，沒(méi)有具體說(shuō)明種族的分類(lèi)。第三，未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。第四，雖然這項(xiàng)研究包括了來(lái)自各種論文的許多 SNP 結(jié)果，但它受到當(dāng)時(shí)可用研究的限制。第五，股骨頭壞死的基因解碼研究包含大量來(lái)自各種參考文獻(xiàn)的薈萃分析。因此，結(jié)果可能導(dǎo)致高估一個(gè)或另一個(gè)基因的實(shí)際意義。賊后，薈萃分析中報(bào)告的大多數(shù)基因突變基因檢測(cè)僅在搜索包含基因突變的薈萃分析時(shí)出現(xiàn)一次，以?xún)H收集與類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死和非類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死相關(guān)的高效數(shù)據(jù)。

股骨頭壞死基因解碼基因檢測(cè)結(jié)論

基于對(duì)已發(fā)表論文的系統(tǒng)回顧，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組組織了與股骨頭壞死相關(guān)的基因組并檢查了每個(gè)貢獻(xiàn)。股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組的結(jié)果可以為理解股骨頭壞死病因機(jī)制提供一種綜合方法。預(yù)計(jì)這些結(jié)果可能有助于預(yù)診斷策略和評(píng)估非類(lèi)固醇誘導(dǎo)和類(lèi)固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)。

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Integrative analyses of genes related to femoral head osteonecrosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies.

Published online 2022 Mar 28. doi: 10.1186/s13018-022-03079-4

J Orthop Surg Res。2022; 17：182