【佳學基因檢測】什么時候、哪些人需要做TBX6基因檢測？

單基因病基因檢測導讀：

TBX6基因屬于一個在系統(tǒng)發(fā)育上高度保守的基因家族的成員，它們共享一個稱為 T-box 的 DNA 結合結構域。T-box 基因編碼轉錄因子，參與調節(jié)發(fā)育過程。TBX6編碼轉錄因子盒子6，是胚胎發(fā)育中重要的脊旁中胚層分割和體節(jié)發(fā)生過程的轉錄因子。TBX6半合子不足被認為是16p11.2缺失綜合征相關的骨骼和腎臟表型的驅動因素。TBX6的雜合和雙等位基因突變與椎體和肋骨畸形（TBX6相關先天性脊柱側彎）和脊肋骨發(fā)育不良綜合征相關，而雜合TBX6變異與泌尿生殖道畸形的風險增加相關。攜帶雜合或雙等位基因TBX6變異的個體中同時出現(xiàn)骨骼和腎臟表型的情況很少見。

為什么要做TBX基因檢測？

基因突變會引起脊柱、腎臟及泌尿系統(tǒng)的疾病呢？通過模型動物再現(xiàn)基因突變與疾病發(fā)生的關系時，發(fā)現(xiàn)Tbx6對Mesp2(605195)表達是必不可少的。Tbx6直接結合Mesp2基因上游區(qū)域并介導Notch (見190198)信號及隨后在前體節(jié)中Mesp2的轉錄?；蚪獯a通過基因結構與功能關系的研究證明TBX6依賴性地調控SOX2(184429)決定了軸向干細胞的命運。在野生型小鼠胚胎中，神經原基基因Sox2的增強子N1在尾側外胚層激活，留在表層的細胞維持N1活性并在神經板中激活Sox2表達。相反，注定成為中胚層的細胞激活Tbx6并在遷移到軀干側板內前關閉增強子N1。然而，在Tbx6突變的胚胎中，增強子N1活性在軀干側板內仍然存在，引起異位的Sox2激活并將軀干側板轉化為神經管。在Tbx6突變胚胎中引入增強子N1特異性的缺失突變可以防止神經元管的這種異位激活和后續(xù)發(fā)展，表明Tbx6通過增強子N1調節(jié)Sox2。在軀干側板內，Tbx6依賴性地抑制Wnt3a (606359)，這與該調節(jié)過程有關。在野生型胚胎中，軀干側板特異性的Sox2轉基因過表達導致異位的神經管發(fā)育。因此，致病基因鑒定基因解碼得出結論，Tbx6通過失活增強子N1來抑制神經發(fā)育，這是由軸向干細胞指定軀干側板的一個必要步驟。

佳學基因收錄的TBX6基因突變引起疾病發(fā)生的案例

致病基因鑒定基因解碼在一個跨越3代、有3個患者的家族中發(fā)現(xiàn)按照常染色體顯性模式遺傳的脊柱肋骨發(fā)育不良(SCDO5；122600)。疾病在家族中的遺傳模式存在共分離現(xiàn)現(xiàn)。TBX6基因上的突變破壞了天然終止密碼子，導致突變結構的突變并使突變蛋白只具有正常蛋白質約一半的轉錄激活活性。采用結構與功能關聯(lián)的方法是基因解碼的特色性技術。

疾病發(fā)生的內在原因分析在161例散發(fā)性先天性脊柱側彎患者(11%)中，共鑒定了17例雜合性TBX6無意義突變，而在166例對照組中沒有觀察到TBX6的任何無意義突變(p小于3.8 x 10(-6))。這些無意義突變等位基因包括拷貝數(shù)變異(12例影響TBX6的16p11.2缺失)和單核苷酸變異，包括1個無義突變(602427.0002)和4個移碼突變(見，例如，602427.0004-602427.0005)。然而，由于16p11.2缺失影響TBX6的低穿透率，不支持其為顯性遺傳。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，共同的TBX6單倍型(T-C-A；602427.0003)是17名TBX6空缺突變患者的第二個風險等位基因(p小于1.1 x 10(-6))。涉及到TBX6的額外患有先天性脊柱側彎的人的復制研究證實了這種復合遺傳模式。體外功能性試驗表明，該單倍型作為低表達等位基因起作用。致病基因鑒定基因解碼還研究了76例患有先天性脊柱側彎的個體，其中6例(8%)具有TBX6復合遺傳(p小于8.4 x 10(-4))。賊后，在42名16p11.2缺失患者中，6名患有先天性脊柱側彎的患者中，有5名患者(83%)的表型可由TBX6復合遺傳解釋(p = 0.004)。在這些基因解碼研究中，所有患者都是漢族。

在102名日本先天性脊柱側彎患者中，采用基因解碼分析方法鑒定出5種16p11.2缺失（有效缺失TBX6）、1種剪接位點變異和3種TBX6錯義突變；所有患者都在轉錄本位點攜帶了風險單體型（602427.0003）。4名脊柱肋骨畸形患者中的1名攜帶了TBX6的雙等位基因錯義突變（c.356G-A，R119H；c.449G-A，R150H），但該患者的兩個等位基因上均沒有風險單體型?；蚪獯a分析到：TBX6的雙等位基因失活突變會導致包括CS和SCOD在內的一系列表型，具體取決于TBX6功能喪失的嚴重程度。針對錯義突變進行的體外功能分析顯示，大多數(shù)錯義突變會導致TBX6蛋白的異常定位。

通過回顧性分析，基因信息破解研究發(fā)現(xiàn)，攜帶包含TBX6的6p11.2 BP4-BP5區(qū)域重復染色體的人類患先天性椎體畸形（CVMs）的風險增加。類似地，在小鼠模型中，Tbx6表達的增加與頸椎CVMs的發(fā)病率增加有關。