【佳學基因檢測】基因檢測如何找到骨關節(jié)炎效果基因？

原發(fā)性骨關節(jié)炎軟骨細胞染色質(zhì)構象圖揭示了新的候選效應基因

目的：骨關節(jié)炎是一種復雜的疾病，給公眾健康帶來巨大負擔。 全基因組關聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)識別出數(shù)百種與骨關節(jié)炎相關的序列變異，但支撐這些信號的效應基因在很大程度上仍然難以捉摸。 了解三維 (3D) 空間中的染色體組織對于以組織特異性方式識別遙遠基因組特征之間（例如，基因和調(diào)控元件之間）的遠程接觸至關重要。 在這里，基因解碼基因檢測生成了先進個原發(fā)性骨關節(jié)炎軟骨細胞的全基因組染色體構象分析（Hi-C）圖，并確定了該疾病的新候選效應基因。

方法：對 8 名膝骨關節(jié)炎患者采集的原代軟骨細胞進行 Hi-C 分析，以將染色體結(jié)構與基因組序列聯(lián)系起來。 然后將確定的環(huán)與骨關節(jié)炎 GWAS 結(jié)果和原代膝骨關節(jié)炎軟骨細胞的表觀基因組數(shù)據(jù)相結(jié)合，以識別通過增強子-啟動子相互作用參與基因調(diào)控的變異體。

結(jié)果：骨關節(jié)炎基因解碼鑒定了染色質(zhì)環(huán)錨內(nèi)的 345 個遺傳變異，這些變異與 77 個骨關節(jié)炎 GWAS 信號相關。 其中 10 個基因突變位點直接位于 10 個新描述的活性增強子-啟動子環(huán)的增強子區(qū)域中，通過對公開染色質(zhì)免疫沉淀測序 (ChIP-seq) 進行多組學分析以及使用來自以下來源的測序 (ATAC-seq) 數(shù)據(jù)進行轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)分析進行鑒定 原代膝關節(jié)軟骨細胞，指出兩個新的候選效應基因 SPRY4 和 PAPPA（妊娠相關血漿蛋白 A），并進一步支持已知與骨關節(jié)炎有關的基因 SLC44A2。 例如，PAPPA與胰島素樣生長因子1（IGF-1）蛋白的周轉(zhuǎn)直接相關，而IGF-1是受損軟骨細胞修復的重要因素。

結(jié)論：基因解碼基因檢測構建了先進個人類原代軟骨細胞的 Hi-C 圖譜，并將其作為科學界的資源。 通過將 3D 基因組學與大規(guī)模遺傳關聯(lián)和表觀遺傳數(shù)據(jù)相結(jié)合，基因解碼基因檢測確定了骨關節(jié)炎的新候選效應基因，這增強了基因解碼基因檢測對疾病的理解，并可以作為假定的高價值新藥物靶點。

基因檢測如何找到骨關節(jié)炎效果基因關鍵詞

軟骨細胞； 骨關節(jié)炎; 骨關節(jié)炎，膝蓋； 藥物遺傳學。
 

基因檢測如何找到骨關節(jié)炎效果基因？

在這項工作中，基因解碼基因檢測生成了原發(fā)性骨關節(jié)炎患者軟骨細胞的先進個染色體構象圖。

基因解碼基因檢測證明，將組織特異性 Hi-C 數(shù)據(jù)與全基因組關聯(lián)發(fā)現(xiàn)和表觀遺傳數(shù)據(jù)相結(jié)合，增加了另一層證據(jù)，并為骨關節(jié)炎的監(jiān)管格局提供了更多見解。 多項研究通過添加構象捕獲數(shù)據(jù)來識別與這些疾病相關的 GWAS 變異的致病基因，從而深入了解 2 型糖尿病、多發(fā)性硬化癥和不同類型的癌癥等復雜疾病的病因?qū)W。 對于骨關節(jié)炎，賊近的一項研究通過將培養(yǎng)的軟骨細胞的 Hi-C 數(shù)據(jù)與纖連蛋白處理的細胞的 CUT&RUN 和 RNA 測序數(shù)據(jù)相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了一種潛在的新型抗炎基因。檢查原代組織中的染色體構象具有優(yōu)勢，因為它可以正確地 捕獲染色體的體內(nèi)空間組織，與疾病相關細胞類型的實際調(diào)節(jié)條件非常相似。 迄今為止，還沒有離體原代軟骨細胞的 Hi-C 數(shù)據(jù)。 通過這項工作，基因解碼基因檢測填補了這一空白，并向更廣泛的科學界提供了先進個原發(fā)性骨關節(jié)炎軟骨細胞的 Hi-C 圖（肌肉骨骼知識門戶的 DSR798SDK 和 NCBI GEO 存儲庫的 GSE260760）。 通過將這些數(shù)據(jù)與 GWAS 摘要統(tǒng)計數(shù)據(jù)相結(jié)合，基因解碼基因檢測可以識別增強子-啟動子環(huán)中發(fā)現(xiàn)的骨關節(jié)炎相關變異的幾個未知靶點。 例如，基因解碼基因檢測已將 PAPPA 鑒定為高可信度效應基因。 一項在原代人類造血細胞中使用 Hi-C 分析的研究也將該先導基因突變位點與 PAPPA 的啟動子聯(lián)系起來。PAPPA 直接參與兩個 IGF-1 轉(zhuǎn)運蛋白的裂解并且 PAPPA 的激活導致生物活性 IGF- 的增加。 IGF-1 是修復受損軟骨細胞的關鍵因素，可能是治療骨關節(jié)炎的潛在成分。 

從技術角度來看，基因解碼基因檢測已經(jīng)表明，Hi-C 數(shù)據(jù)集中環(huán)染色質(zhì)檢測的計算能力仍然存在局限性，這反映在定量和定性方面的不同結(jié)果，活性增強子-啟動子環(huán)的重疊有限 不同循環(huán)檢測算法之間的差異。 盡管如此，除了 FanC 工具中 CTCF 結(jié)合位點的顯著高富集率之外，所有循環(huán)調(diào)用者的質(zhì)量指標都在 Rao 等人的開創(chuàng)性出版物中報告的既定范圍內(nèi)。因此，基因解碼基因檢測選擇將結(jié)果加在一起不同循環(huán)調(diào)用者的信息，并在繼續(xù)下游分析之前將它們集成。 循環(huán)檢測算法的未來改進將增加可用于集成 GWAS 數(shù)據(jù)的高效循環(huán)的數(shù)量。 此外，目前還缺少軟骨細胞的全面調(diào)控圖譜。 這種組織特異性增強子圖譜結(jié)合此處提供的 Hi-C 數(shù)據(jù)，將有助于進一步了解骨關節(jié)炎的遺傳基礎。

總之，基因解碼基因檢測的研究為骨關節(jié)炎的復雜性質(zhì)及其遺傳基礎提供了見解。 通過在原發(fā)性骨關節(jié)炎軟骨細胞中采用染色體構象捕獲分析（Hi-C），基因解碼基因檢測成功地鑒定了可能在疾病的發(fā)生和進展中發(fā)揮作用的基因。 通過將三維（3D）基因組學與遺傳關聯(lián)和原發(fā)性患者軟骨細胞表觀遺傳數(shù)據(jù)相結(jié)合，基因解碼基因檢測已經(jīng)確定了高可信度的骨關節(jié)炎效應基因，這些基因具有作為新治療靶點的潛力。 先進個人類原代軟骨細胞 Hi-C 圖的生成有助于基因解碼基因檢測理解 3D 空間中的染色體組織，并揭示骨關節(jié)炎基因組結(jié)構與疾病易感性之間復雜的相互作用。 通過與科學界公開共享這一資源，基因解碼基因檢測的目標是鼓勵利用這些數(shù)據(jù)進行進一步的研究，并希望進一步增進基因解碼基因檢測對骨關節(jié)炎發(fā)病機制的理解。

與本文論點與論據(jù)提供支撐的科學文獻：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38479789/