【佳學(xué)基因檢測】基因檢測純合子雙胞胎的臨床表型變異性及對(duì)治療法方案的差異性

基因型與人體疾病表型的關(guān)系研究

背景：威爾遜病 (WD) 是一種銅沉積的常染色體隱性遺傳疾病，由銅轉(zhuǎn)運(yùn) ATP7B 基因的致病變異引起。在威爾遜病的癥狀表現(xiàn)方面，基因型和表型之間沒有明確的相關(guān)性。遺傳上相同的威爾遜病雙胞胎具有表型不一致和對(duì)威爾遜病特異性治療的不同反應(yīng)行為的表現(xiàn)支持了這一點(diǎn)。病例介紹：其中一名女性純合子雙胞胎（年齡：26 歲）出現(xiàn)書寫、說話、吞咽和行走障礙，導(dǎo)致住院檢查沒有確鑿的結(jié)果，但建議進(jìn)行基因檢測。兩姐妹都經(jīng)過測試，C.2304dupC;p(Met769Hisf*26) 和 C.3207C>A;p(His1069Gln) 突變是雜合子。用 450 mg D-青霉胺 (DPA) 對(duì)受影響的兄弟姐妹進(jìn)行自我藥物治療并不能防止進(jìn)一步惡化。她患上了青少年帕金森綜合癥，并變成了坐輪椅并患有關(guān)節(jié)炎。應(yīng)用經(jīng)皮內(nèi)窺鏡胃造口術(shù)。她的無癥狀姐姐幫助她度過了日常生活。盡管嚴(yán)重受影響患者的 DPA 劑量立即增加（3 周內(nèi)高達(dá) 1800 mg），并且在基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組機(jī)構(gòu)新穎就診后無癥狀患者開始 DPA 治療（2 周內(nèi)高達(dá) 600 mg），肝兩名患者的功能測試進(jìn)一步惡化。2個(gè)月后，帕金森病患者開始好轉(zhuǎn)并再次行走，但經(jīng)歷了幾次跌倒，右肩骨折，并接受了兩次必要的手術(shù)干預(yù)。隨著進(jìn)一步的銅消除療法，兩名患者的肝功能障礙均得到改善，嚴(yán)重受影響的患者無需進(jìn)行原位肝移植（LTX）。她的肝和腦功能障礙的良好恢復(fù)只是暫時(shí)中斷了腎病綜合征的發(fā)展，這種綜合征在改用 Cuprior 后消失了^®。不幸的是，她死于暴發(fā)性肺炎。結(jié)論：盡管遺傳傾向相同，但單卵雙胞胎的威爾遜病癥狀表現(xiàn)可能會(huì)有所不同，并且可能需要采用非常不同的治療方案。到目前為止，潛在的基因 - 環(huán)境相互作用尚不清楚。

關(guān)鍵詞： 同卵雙胞胎，表觀遺傳機(jī)制，基因型-表型不一致

1. 威爾遜病基因檢測簡介

威爾遜病 (WD) 是一種銅代謝常染色體隱性遺傳疾病，由位于 13 號(hào)染色體的大 ATP7B 基因缺陷引起，該基因包含 20 個(gè)內(nèi)含子和 21 個(gè)外顯子。在 ATP7B 中描述了超過 1000 個(gè)突變。那些 ATP7B 突變和肝細(xì)胞中 ATP7B 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的失活導(dǎo)致銅的膽汁排泄失敗，從而導(dǎo)致銅穩(wěn)態(tài)紊亂。ATP7B 還負(fù)責(zé)運(yùn)輸銅以合成功能性銅藍(lán)蛋白。因此，WD 患者的血清銅藍(lán)蛋白和總血清銅水平降低，毒性非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅水平升高。

毒性銅的肝臟和全身超負(fù)荷是許多不同器官的組織病理學(xué)和臨床癥狀的主要原因，包括在威爾遜病癥狀表現(xiàn)的后期階段中的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 。高水平的銅進(jìn)入大腦并主要影響灰質(zhì) 的結(jié)構(gòu)和功能，特別是在基底神經(jīng)節(jié)、皮質(zhì)和腦干核中。典型的臨床神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是由這些不同的大腦結(jié)構(gòu)的參與引起的。

在不同的研究中嘗試了尋找 ATP7B 基因型和威爾遜病表型之間相關(guān)性的挑戰(zhàn)性任務(wù)，但沒有取得多大成功。表觀遺傳機(jī)制促成了這種基因型-表型不一致，并可能解釋不同的癥狀譜。導(dǎo)致表觀遺傳修飾的不同觸發(fā)因素的權(quán)重通常是未知的。然而，重要的是要識(shí)別它們以補(bǔ)充治療方法、預(yù)防殘疾和提高患者的生活質(zhì)量。

幾個(gè)具有不同疾病表型的純合威爾遜病雙胞胎病例報(bào)告以及動(dòng)物模型研究表明并支持表觀遺傳變化參與威爾遜病的發(fā)病機(jī)制及其表型表現(xiàn)，主要表明環(huán)境或營養(yǎng)因素可能影響威爾遜病。在這里，基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組描述了另一對(duì)具有不同臨床表現(xiàn)的單卵WD雙胞胎，但與之前關(guān)于單卵WD雙胞胎的報(bào)道相比，基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組將更多地關(guān)注治療和管理的困難，并展示疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)的差異。

2. 案例展示

2.1 新穎訪問基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組機(jī)構(gòu)之前的歷史

這些同卵姐妹第一次來基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組機(jī)構(gòu)之前的歷史總結(jié)在表1. 直到他們在 22 歲結(jié)婚之前，沒有跡象表明姐妹 1 或姐妹 2 會(huì)患上神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

表1：第一次訪問基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組機(jī)構(gòu)之前的姐妹 1 和 2 的歷史

	姐妹 1（嚴(yán)重受影響的雙胞胎）	姐妹 2（無癥狀雙胞胎）
居住地	直到她22歲在父母家結(jié)婚	直到她22歲在父母家結(jié)婚
童年	正常里程碑	正常里程碑
學(xué)校	師范學(xué)校、職業(yè)培訓(xùn)	師范學(xué)校、職業(yè)培訓(xùn)
婚姻	婚后出現(xiàn)健康問題，2年后離婚，回娘家	與丈夫異地同住，婚后不久懷孕，生下健康兒子
疾病發(fā)展	出現(xiàn)震顫、書寫、說話和吞咽困難以及步態(tài)障礙	保持健康
一般住院評(píng)估	懷疑有血色素沉著癥，但肝活檢尚無定論	NA
神經(jīng) 住院評(píng)估	檢測到正常腰椎穿刺 Kayser-Fleischer 環(huán)	NA
基因檢測	C.2304dupC;p(Met769Hisf*26) & C.3207C>A;p(His1069Gln) 突變。	C.2304dupC;p(Met769Hisf*26) & C.3207C>A;p(His1069Gln) 突變
治療	d-青霉胺 (DPA)：300 毫克	不治療

離婚后，姐姐 1 逐漸出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，這些癥狀最初被解釋為心因性起源。然后，懷疑有血色素沉著癥，并在三個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了住院評(píng)估。最后，在進(jìn)一步的神經(jīng)住院評(píng)估中，由于存在 Kayser-Fleischer 環(huán)，診斷出 WD。開始使用 300 mg d-青霉胺 (DPA) 治療，患者因基因檢測的建議而被解雇，這證實(shí)了兩姐妹的 WD。

2.2 新穎訪問基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組機(jī)構(gòu)后的歷史

在姐妹 1 被診斷為威爾遜病后大約 4 個(gè)月的顯著時(shí)間滯后，這兩名患者最終以自己的方式出現(xiàn)在基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組的機(jī)構(gòu)中??。

2.3 重度患者 1 號(hào)姐妹的病史

姐妹 1 已將 DPA 劑量增加到 450 毫克。然而，在過去的 4 個(gè)月里，她的病情迅速惡化。在第一次演講中（圖1)，姐姐 1 幾乎患有關(guān)節(jié)炎，吞咽嚴(yán)重困難，通過 PEG 應(yīng)用得到補(bǔ)償，患有嚴(yán)重的青少年帕金森綜合征，運(yùn)動(dòng)相當(dāng)緩慢，嚴(yán)重的站姿和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，無法獨(dú)自行走，依靠陪同人員或輪椅（圖1）。此外，還有垂直凝視麻痹和流涎。未發(fā)現(xiàn)感覺異常或錐體束征。寫作是不可能的。只有輕微的焦慮癥，可能基于無助，沒有智力缺陷的證據(jù)。

圖1:這些純合子雙胞胎在臨床上以有效不同的方式受到影響：一個(gè)姐妹坐在輪椅上，另一個(gè)姐妹沒有癥狀。兩名患者都對(duì) DPA 治療有反應(yīng)，然而，嚴(yán)重受影響的患者在 DPA 治療期間出現(xiàn)了腎病綜合征。

由于癥狀嚴(yán)重，每日劑量在 3 周內(nèi)從 450 mg/天增加到 600 mg DPA/天的 3 倍。最初，患者對(duì) DPA 治療反應(yīng)良好；肝臟值顯著改善，銅排泄量最初很高，然后按預(yù)期下降。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀開始好轉(zhuǎn)。然后，大約 6 個(gè)月后，患者出現(xiàn)體重增加和呼吸困難，全身狀況進(jìn)一步惡化。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的改善停滯不前。鑒于蛋白質(zhì)排泄量倍增，診斷為DPA引起的藥物副作用腎病綜合征（圖 2C（左側(cè)；三角形））。通過將 1 片 DPA 更換為 1 片 Cuprior ® ，患者在 6 天內(nèi)從 3 × 2 片 DPA 300 mg 轉(zhuǎn)換為 3 × 2 片 Cuprior ^® 150 mg 。這一轉(zhuǎn)變后，蛋白質(zhì)丟失和全身狀況，特別是呼吸困難和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)一步改善。圖 2A，C（左側(cè)））。

圖 2:左側(cè)（全符號(hào)）顯示嚴(yán)重受影響患者的數(shù)據(jù)，右側(cè)（空心符號(hào)）顯示無癥狀患者的數(shù)據(jù)。箭頭表示受嚴(yán)重影響的雙胞胎死亡或無癥狀雙胞胎的第二次懷孕。（A）在圖 2呈現(xiàn)臨床評(píng)分。在不到 10 個(gè)月的充分治療后，運(yùn)動(dòng)評(píng)分（MotS；圓圈）、非運(yùn)動(dòng)評(píng)分（N-MotS；三角形）和總分（TS；正方形）明顯改善（詳見病例報(bào)告）。無癥狀患者的評(píng)分一直低于2分。（B）在圖 2呈現(xiàn)B肝酶。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT；圓圈）的值沒有縮放，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT；三角形）的值除以 10，假膽堿酯酶（CHE）的值除以 100。治療開始后 100 天，兩名患者的所有肝酶都開始改善。（C）在圖 2C 顯示了 24 小時(shí)尿液中銅（圓圈）和蛋白質(zhì)（三角形）的每日排泄量。充分的銅螯合治療大大增加了兩名患者的每日銅排泄量。隨著治療時(shí)間的延長，24 h 銅排泄量緩慢下降。在用 DPA 充分治療 7 個(gè)月后，由于腎病綜合征，在姐妹 1 中觀察到蛋白質(zhì)排泄突然增加，這可以通過將藥物從 DPA 轉(zhuǎn)換為 Cuprior ^®來停止。盡管出現(xiàn)了腎病綜合征，但嚴(yán)重受影響的雙胞胎的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有所改善（比較圖 2A，C（左側(cè)））。姐姐去世后，無癥狀患者（右側(cè)）中斷服藥，導(dǎo)致銅排泄出現(xiàn)第二次短暫高峰。

隨著患者活動(dòng)能力的提高——患者終于能夠在沒有幫助的情況下步行幾步——不幸的是，她經(jīng)歷了一次摔倒，右側(cè)肩部骨折，并因此進(jìn)行了兩次必要的手術(shù)，進(jìn)一步延遲了神經(jīng)功能的快速改善。此后，她可以進(jìn)行長達(dá)兩個(gè)月的長途旅行，探望祖父母。

在她返回后，患者出現(xiàn)發(fā)燒和咳嗽，并被送往周邊醫(yī)院。這發(fā)生在第三波 COVID-19 大流行的時(shí)候。據(jù)稱，該患者的檢測結(jié)果為陰性，但基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組沒有 COVID-19 檢測結(jié)果的文件。由于患者自然死亡，沒有進(jìn)行尸檢。在鑒別診斷中，盡管應(yīng)用了經(jīng)皮內(nèi)窺鏡胃造口術(shù)（PEG），支氣管肺炎仍應(yīng)被視為窒息死亡的原因。

2.4 受輕癥患者 2 號(hào)姐妹的病史

在臨床和神經(jīng)學(xué)上，第二個(gè)姐妹在第一次就診時(shí)沒有癥狀（圖1, 站立的人;圖 2A，右側(cè)）。她的體重不到50公斤。DPA 治療開始并在 2 周內(nèi)增加到 600 毫克。

盡管該患者在臨床上沒有癥狀，但她的肝臟值已經(jīng)異常，在劑量增加的初始階段甚至進(jìn)一步惡化。然而，幾周后，肝臟值有明顯改善（圖 2B，右側(cè)）為準(zhǔn)備懷孕，DPA 劑量增加到 1500 毫克。在妊娠試驗(yàn)陽性后，DPA 劑量減少到 300 毫克。在正在進(jìn)行的螯合治療和懷孕期間，她沒有出現(xiàn)任何癥狀（圖 2A，右側(cè)）。

2.5. 1 號(hào)和 2 號(hào)姐妹的臨床評(píng)分、肝酶、尿銅和蛋白質(zhì)排泄表明 1 號(hào)姐妹出現(xiàn)腎病綜合征

在每次訪問中，姐妹倆都接受了詳細(xì)的臨床神經(jīng)學(xué)檢查。對(duì)七種運(yùn)動(dòng)癥狀（肌張力障礙、構(gòu)音障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、步態(tài)障礙、動(dòng)眼神經(jīng)障礙、四肢共濟(jì)失調(diào)）和三種非運(yùn)??動(dòng)癥狀（反射異常、感覺癥狀、神經(jīng)心理和精神癥狀）進(jìn)行評(píng)分，以確定這些癥狀是否存在。不存在 (0) 或僅輕度 (1)、中度 (2) 或嚴(yán)重 (3) 存在。將運(yùn)動(dòng)評(píng)分相加得出威爾遜運(yùn)動(dòng)評(píng)分（MotS：0-21），將三個(gè)非運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目相加得出非運(yùn)動(dòng)評(píng)分（N-MotS：0-9）和 MotS 的總和和 N-MotS 產(chǎn)生總分（TSC：0-30）。這些評(píng)分已在基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組部門用于監(jiān)測威爾遜病的治療約 30 年并且與意大利 Monotematica AISF 2000 OLT 研究組中使用的分?jǐn)?shù)相似。WD 患者只要 TSC <3 就被評(píng)分為輕度受影響，TSC 在 3 和 6 之間被評(píng)分為中度受影響，而 TSC >6 被評(píng)分為嚴(yán)重受影響。在圖 2A，MotS（圓圈）、N-MotS（三角形）和 TSC（正方形）的時(shí)間發(fā)展呈現(xiàn)給左側(cè)的姐妹 1 和右側(cè)的姐妹 2。

在基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組對(duì)威爾遜病的常規(guī)治療監(jiān)測期間確定的一長串實(shí)驗(yàn)室參數(shù)中，選擇了以下參數(shù)來證明銅螯合療法的療效以及雙胞胎對(duì)治療的反應(yīng)差異：肝酶 ALT（圓圈）、GGT（三角形）和 CHE（正方形）（圖 2B) 和銅（圓圈）和蛋白質(zhì)（三角形）的 24 小時(shí)尿排泄量（圖 2C）。

2.6. 姐妹 1 和 2 的 cMRI-、OCT-、ARFI-、US-調(diào)查和 MELD-評(píng)分

兩姐妹都接受了進(jìn)一步檢查，證實(shí)姐妹 1 的大腦和肝臟嚴(yán)重受損，而姐妹 2 的腦成像正常，肝臟輕度受累（圖 3）。

圖 3：呈現(xiàn)了嚴(yán)重受影響的雙胞胎（左側(cè)）和無癥狀雙胞胎（右側(cè)）的兩個(gè)頭顱 MRI 掃描切片。嚴(yán)重受影響的雙胞胎的 MRT 掃描顯示皮質(zhì)、基底節(jié)、小腦和腦橋核在疾病過程中嚴(yán)重參與，而無癥狀患者的 MRI 掃描則正常。光學(xué)相干斷層掃描 (OCT) 檢查顯示，兩名患者雙眼的視盤大小正常，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層 (RNFL) 幾乎正常。在分段層中看不到隨著 RNFL、GCIP 和 INL 直徑減小的威爾遜病變化的具體模式。兩名患者的OCT參數(shù)存在細(xì)微差異，但與正常對(duì)照組相比仍處于正常范圍內(nèi)。表 2）。 ;

表 2：姐妹 1 和 2 的不同臨床研究

調(diào)查	姐妹 1（嚴(yán)重受影響的雙胞胎）	姐妹 2（無癥狀雙胞胎）
核磁共振成像	廣泛的損害（比較。圖 3左邊）	正常（圖 3右邊）
華僑城	普通的	普通的
ARFI	2.32 m/s (LFS4: cut-off >= 1.76) 明確肝硬化	1.25 m/s (<LFS2: cut-off < 1.27) 正常發(fā)現(xiàn)
基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組	許多回聲減少的結(jié)，中度至重度肝硬化，不排除 HCC	肝臟輕微腫大，有幾個(gè)再生結(jié)，由于威爾遜病開始肝臟受累
MELD評(píng)分	11	6

cMRI = 顱磁共振成像；OCT = 光學(xué)相干斷層掃描；ARFI = 聲輻射力脈沖彈性成像 ; LFS = Ludwig 纖維化評(píng)分 (0–4) ；US = 腹部超聲檢查；HCC = 肝細(xì)胞癌；WD = 威爾遜氏病。

3. 討論

3.1 以往文獻(xiàn)中關(guān)于純合WD雙胞胎的報(bào)道

已經(jīng)提出了一些關(guān)于具有不同臨床表型的純合威爾遜病雙胞胎的病例報(bào)告。森佐洛等人。描述了兩個(gè)純合子雙胞胎，均因威爾遜病而患有肝硬化，其中一個(gè)患有嚴(yán)重的神經(jīng)精神疾病。兩人都接受了肝移植，但隨后的結(jié)果卻截然不同。Cz?onkowska 等人。檢查了兩對(duì)與威爾遜病表型不一致的同卵雙胞胎，并提出表型特征可歸因于表觀遺傳/環(huán)境因素。沒有提供有關(guān)藥物的詳細(xì)信息。凱格利等人。報(bào)道了一例單卵雙胞胎出現(xiàn)急性肝功能衰竭需要緊急肝移植，而另一對(duì)雙胞胎出現(xiàn)輕度肝病。南程等人。還研究了 5 對(duì)威爾遜病雙胞胎的臨床和遺傳特征，并強(qiáng)調(diào)了表型不一致的可能性但沒有詳細(xì)描述表型和治療的差異（可提供本文的英文翻譯）。因此，這些案件不包括在表3.

表3:純合雙胞胎的進(jìn)一步描述

調(diào)查	嚴(yán)重影響雙胞胎	受影響較小的雙胞胎
出版物 1：Senzolo 等人。
基因檢測	兩種不同突變的雜合子 (A1183G/R1319X)	ATP7B 的兩種不同突變 (A1183G/R1319X) 的雜合子
臨床表現(xiàn)、體格檢查	食管靜脈曲張出血錐體外系癥狀頑固性腹水輕度腦病震顫——口齒不清共濟(jì)失調(diào) 步態(tài) 神經(jīng)精神疾病	腹水門體性腦病輕度構(gòu)音障礙與藥物濫用相關(guān)的神經(jīng)精神疾病
裂隙燈（KF 環(huán)）	完整的 KF 環(huán)	不有效 KF 環(huán)
腦電圖	雙時(shí)相θ活動(dòng)	輕度雙顳θ活動(dòng)
電腦斷層掃描	基底節(jié)低密度	無解剖損傷
肌電圖	左正中神經(jīng)感覺和運(yùn)動(dòng)改變	-
SPECT	基底核和丘腦灌注不足	雙枕葉輕度示蹤劑缺損，其他正常
治療	硫酸鋅 (440 mg tid) 依從性差	硫酸鋅 (440 mg tid)
肝移植	2個(gè)月后死亡	成功的
Child-Pugh 評(píng)分	C10	C11
出版物 2：Cz?onkowska 等人。
雙對(duì) 1
基因檢測	c.3207C>A (p.H1069Q) 和 c.1211_1212insA (p.N404Kfs) 雜合子	ATP7B 的 c.3207C>A (p.H1069Q) 和 c.1211_1212insA (p.N404Kfs) 突變雜合子
臨床表現(xiàn)、體格檢查	輕度黃疸——疲勞神經(jīng)精神癥狀低模仿面部單調(diào)和說話緩慢肌肉緊張肢體顫抖基礎(chǔ)廣泛和共濟(jì)失調(diào)的步態(tài)	沒有肝臟、神經(jīng) 或精神癥狀的病史
裂隙燈（KF 環(huán)）	雙側(cè)KF環(huán)	KF 環(huán)為負(fù)
腹部超聲檢查	不均勻回聲增強(qiáng)的區(qū)域	普通的
肝活檢	伴有炎癥浸潤的瘢痕和再生結(jié)節(jié) 肝硬化	吶
核磁共振	BG 皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦萎縮的T2 加權(quán)圖像上的高強(qiáng)度區(qū)域	普通的
雙對(duì) 2
基因檢測	純合錯(cuò)義突變 c.3207C>A (p.H1069Q)	ATP7B 的純合錯(cuò)義突變 c.3207C>A (p.H1069Q)
臨床表現(xiàn)、體格檢查	輕度構(gòu)音障礙左上臂輕度麻痹輕度共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)寬闊	沒有肝臟、神經(jīng) 或精神癥狀的病史
裂隙燈（KF 環(huán)）	雙側(cè)KF環(huán)	雙側(cè) KF 環(huán)飽和度較低
腹部超聲檢查	左葉肝脾腫大，多處高回聲病灶	肝脾腫大門靜脈擴(kuò)張（11.9 毫米）
核磁共振成像	BG、丘腦、中腦、腦橋和腦腳的 T2 加權(quán)圖像信號(hào)增加，小腦明顯萎縮和腦干萎縮特征	豆?fàn)钌窠?jīng)節(jié)、丘腦、腦腳和腦橋的 T2 加權(quán)圖像信號(hào)增加
出版物 3：Kegley 等人。
基因檢測	ATP7B的純合突變（H1069Q）	ATP7B的純合突變（H1069Q）
臨床表現(xiàn)、體格檢查	全身不適疲勞腹痛肝性腦病	沒有跡象和癥狀
肝活檢（10–35 lg/g 干重）	微結(jié)節(jié)性肝硬化伴有顯著的小管增生、膽汁淤積、輕度脂肪變性和持續(xù)的肝細(xì)胞壞死定量銅：2241 lg/g 移植肝干重）	1 至 2 級(jí)纖維化定量銅的 2 級(jí)炎癥：1916 lg/g 干重
治療	拒絕任何藥物	首先拒絕任何藥物，然后是銅螯合劑
肝移植	成功的原位肝移植	吶

治療細(xì)節(jié)突出顯示在表3.

3.2 癥狀發(fā)作時(shí)缺乏表型/基因型相關(guān)性

WD 的臨床癥狀是由銅中毒引起的組織損傷引起的。銅中毒取決于接觸的持續(xù)時(shí)間和滲入器官組織的有毒銅的量。然而，WD 中器官的損傷不僅取決于銅向器官的運(yùn)輸，還取決于器官的再生能力。例如，肝臟在威爾遜病中早在其他器官參與之前就已暴露于大量銅，但它具有很高的再生能力。另一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)長期受到血腦屏障的保護(hù)，不受銅的影響。然而，它很容易受到重金屬中毒的影響。

診斷時(shí)間的差異以及營養(yǎng)和生活方式的差異都增加了表型的變異性。超過 1000 種不同的 ATP7B 基因突變導(dǎo)致高基因型變異。因此，WD 中沒有明確的基因/表型相關(guān)性也就不足為奇了。

在基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組的威爾遜病雙胞胎中，直到他們結(jié)婚之前，他們的疾病發(fā)展沒有明顯差異。婚后，兩姐妹生活在不同的地方，而姐妹 2 在婚后不久就懷孕了，這（至少理論上）可能是對(duì)開始威爾遜病的一種不同尋常的處理。因此，基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組認(rèn)為生活方式和懷孕的差異可能導(dǎo)致威爾遜病臨床表現(xiàn)的差異。從升高的肝酶水平可以看出威爾遜病也可能在姐妹 2 中表現(xiàn)出來，即使開始威爾遜病特異性治療，肝酶水平也會(huì)進(jìn)一步惡化（圖 2B，左側(cè)）。

3.2 治療開始后缺乏表型/基因型相關(guān)性

當(dāng)開始威爾遜病特異性治療時(shí)，情況變得更加復(fù)雜?；颊呓邮懿煌乃幬锖筒煌瑒┝康奶囟ㄋ幬镏委煛D 中的某些癥狀對(duì)治療的反應(yīng)比其他癥狀更好。因此，仔細(xì)監(jiān)測治療效果很重要。

為了改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可能需要比改善肝臟癥狀更高劑量的 DPA?；驒z測基因型與表型關(guān)系的研究課題組觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的葡萄糖代謝繼發(fā)性惡化取決于使用少于 1000 毫克 DPA 的治療持續(xù)時(shí)間。因此，基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組建議在具有中度至重度神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的威爾遜病患者中使用至少 1200 mg DPA 的劑量。這是 Sapuppo 等人觀察到的具有相同基因型的兩個(gè)姐妹對(duì) 1000 毫克/天的不同反應(yīng)的可能解釋。。在這種治療下，患有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的姐妹進(jìn)一步惡化，而另一位有肝臟表現(xiàn)的姐妹則有所改善。

姐妹 1 接受的 DPA 劑量遠(yuǎn)高于姐妹 2。原則上，高劑量的 DPA 會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)一步惡化。然而，基因檢測基因型與表型關(guān)系的研究課題組認(rèn)為這不會(huì)發(fā)生在姐姐 1 身上，因?yàn)樗谀I病綜合征發(fā)展之前就開始好轉(zhuǎn)。無論如何，對(duì)藥物反應(yīng)的差異會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致威爾遜病的長期結(jié)果不同。

不幸的是，僅報(bào)道了少數(shù)表型不一致的純合威爾遜病雙胞胎的治療細(xì)節(jié)（見表3）。這使得解釋具有相同基因型但表型不同的威爾遜病雙胞胎的不同病程幾乎是不可能的。

3.3 表觀遺傳因素的可能影響

表觀遺傳機(jī)制的潛在作用已被強(qiáng)調(diào) 并在威爾遜病動(dòng)物模型中進(jìn)行了探索。在威爾遜病大鼠中，高熱量飲食會(huì)加重線粒體功能障礙并引發(fā)嚴(yán)重的肝損傷。

在基因表達(dá)調(diào)控和環(huán)境之間的界面是蛋氨酸代謝，這是一種對(duì) DNA 甲基化具有調(diào)節(jié)作用的代謝途徑。S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH) 水解酶 (SAHH；也稱為 AHCY) 在蛋氨酸代謝中起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樗?fù)責(zé)將 SAH 代謝為同型半胱氨酸。如果 SAHH 的表達(dá)或活性降低，作為 DNA 甲基化反應(yīng)抑制劑的 SAH 水平將增加。重要的是，在肝臟銅積累的情況下，SAHH 酶活性和基因 (AHCY) 轉(zhuǎn)錄水平會(huì)降低，從而導(dǎo)致下游蛋氨酸代謝參數(shù)發(fā)生變化。

值得注意的是，來自杰克遜實(shí)驗(yàn)室的有毒牛奶小鼠（tx-j 小鼠）具有影響銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白第二跨膜區(qū)域的自發(fā)點(diǎn)突變，表現(xiàn)出蛋氨酸代謝失調(diào)和肝細(xì)胞中的整體 DNA 低甲基化，可能對(duì)參與肝損傷發(fā)展的基因的調(diào)節(jié)產(chǎn)生下游影響。此外，在胚胎發(fā)育過程中，與對(duì)照動(dòng)物相比，肝臟（主要甲基化重排位點(diǎn)）在 tx-j 小鼠中與細(xì)胞周期和復(fù)制相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生了重大變化。向懷孕小鼠提供補(bǔ)充甲基供體膽堿能夠使胚胎小鼠中的基因表達(dá)達(dá)到與對(duì)照動(dòng)物相同的水平，這表明胎兒肝臟易受營養(yǎng)因素的影響，并可能對(duì)疾病表型和進(jìn)展造成終生影響。

3.4. 修飾基因的可能影響

到目前為止，WD 被認(rèn)為是一種單基因疾病。然而，不能排除修飾基因的額外參與，只要尚未在更大的威爾遜病患者隊(duì)列中進(jìn)行全基因組分析。在最近對(duì)一大群長期治療的威爾遜病患者的臨床發(fā)現(xiàn)進(jìn)行的分析中，已經(jīng)描述了廣泛的合并癥，并可能與威爾遜病相互作用。這在圖形方案中進(jìn)行了總結(jié)。

4. 威爾遜病基因型與表型關(guān)系的研究結(jié)論

在威爾遜病特異性治療之前或之后，WD 中沒有明確的基因/表型相關(guān)性。觀察到純合威爾遜病雙胞胎可能表現(xiàn)出有效不一致的表型和對(duì)治療的有效不同的反應(yīng)行為，如上述病例，這一點(diǎn)得到了支持。原因知之甚少，從生活方式和依從性的差異到對(duì)基因調(diào)控的復(fù)雜代謝影響不等。

Review：Genes (Basel)， 2022 Jul 7;13(7):1217. doi: 10.3390/genes13071217.

Different Response Behavior to Therapeutic Approaches in Homozygotic Wilson's Disease Twins with Clinical Phenotypic Variability: Case Report and Literature Review

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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