【佳學(xué)基因檢測(cè)】皮膚鱗狀細(xì)胞癌的基因檢測(cè)與西米普利單抗靶向藥物選擇

靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

非黑色素瘤皮膚癌 (NMSC) 是白皙人群中賊常見的癌癥，基底細(xì)胞癌 (BCC) 和鱗狀細(xì)胞癌 (SCC) 是賊常見的亞型。 雖然 BCC 在歷史上一直是賊常見的 NMSC，但相對(duì)于 BCC，SCC 的發(fā)病率正在增加。 以前 BCC:SCC 的比例在澳大利亞為 4:1，現(xiàn)在估計(jì)在澳大利亞為 2.5:1，而在美國(guó)，1992 年至 2012 年報(bào)告的病例總體增加了 100%。皮膚 SCC (cSCC) 的危險(xiǎn)因素 包括累積日曬、皮膚白皙、免疫抑制和高齡，手術(shù)切除是 95% 病例的主要治療方法。 然而，SCC 的預(yù)后非常差，伴有晚期局部浸潤(rùn)或達(dá)到轉(zhuǎn)移狀態(tài)，約 50% 的局部晚期疾病患者會(huì)反復(fù)，反復(fù)或轉(zhuǎn)移性疾病患者的平均總生存期為 10-13 個(gè)月。

皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制是多因素的。 雖然紫外線輻射暴露與 NMSC 之間的聯(lián)系是眾所周知的，但許多研究也詳細(xì)描述了免疫系統(tǒng)受損與 皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展之間的聯(lián)系，特別是在那些接受實(shí)體器官移植的患者中，皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生在 65– 頻率增加 250 倍。 HIV 感染和非霍奇金淋巴瘤患者的 皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病率增加在文獻(xiàn)中也有詳細(xì)記載。

腫瘤細(xì)胞凋亡、DNA 修復(fù)機(jī)制缺陷和 皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展之間存在密切聯(lián)系。 TP53 突變患者和 DNA 修復(fù)能力受損的患者，如著色性干皮病和 Muir-Torre 綜合征，已被證明更容易發(fā)生 cSCC。 這些發(fā)現(xiàn)突出了細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的重要性，并指出了其中的潛在治療靶點(diǎn)。 本綜述的目的是記錄程序性細(xì)胞死亡受體 1 (PD-1) 抑制劑 西米普利單抗 在 皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的發(fā)展和作用。
 

西米普利單抗靶向藥物藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證

Dunn 等人引入的免疫編輯概念描述了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響以及腫瘤進(jìn)展的所有階段與宿主反應(yīng)之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，這使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫效應(yīng)細(xì)胞的識(shí)別。 多年來，研究人員一直試圖刺激抗腫瘤宿主免疫反應(yīng)，但賊初控制這種 t 細(xì)胞反應(yīng)功能的抑制途徑阻礙了產(chǎn)生預(yù)期效果。

細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4 (CTLA-4) 和程序性細(xì)胞死亡受體 1 (PD-1) 均抑制淋巴細(xì)胞活化，而 T 細(xì)胞抗原受體 (TCR)，如 CD28 和誘導(dǎo)型 T 細(xì)胞共刺激因子 (ICOS) ) 轉(zhuǎn)導(dǎo)激活 T 細(xì)胞的信號(hào)。 正是 T 淋巴細(xì)胞增殖的正調(diào)節(jié)和負(fù)調(diào)節(jié)之間的這種平衡對(duì)于獲得性免疫反應(yīng)至關(guān)重要，同時(shí)保持免疫耐受和防止自身免疫。 PD-1 有兩個(gè)配體：PD-L1 和 PD-L2。 PD-L1 是主要配體，在實(shí)體瘤和腫瘤微環(huán)境中對(duì)炎癥刺激有反應(yīng)的細(xì)胞上調(diào)。 PD-1/PD-L1 相互作用的拮抗作用可增強(qiáng)體外免疫反應(yīng)并緩和臨床前抗腫瘤活性，使 PD-L1 成為癌癥免疫治療的有希望的靶標(biāo)。
 

西米普利單抗靶向藥物體外/體內(nèi)臨床前研究

阿瑪納特等人。 2011 年描述了 1 型輔助性 T 細(xì)胞 (Th1) 細(xì)胞、宿主自身免疫和移植物抗宿主病 (GvHD) 之間的關(guān)系，使用小鼠模型進(jìn)行器官移植并在培養(yǎng)細(xì)胞中轉(zhuǎn)染小干擾 RNA。 這項(xiàng)研究的體內(nèi)元素顯示了 PD-L1 的過表達(dá)如何導(dǎo)致 Th1 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞，從而防止異種 GvHD，而阻斷 Th1 細(xì)胞中的 PD-1 表達(dá)恢復(fù)了它們介導(dǎo) GvHD 的能力。 他們推測(cè)，使用 PD1 拮抗劑阻斷 Th1 向調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)化可以提供一種新的臨床轉(zhuǎn)化方法來增強(qiáng) T 細(xì)胞對(duì)癌癥和感染的免疫力。

Burova 等人隨后描述了 REGN2810 的臨床前特征，該藥物被稱為 西米普利單抗，一種高親和力單克隆 IgG4 抗 PD-1 抗體，可拮抗 PD-1 與其配體之間的相互作用。 在基于細(xì)胞的測(cè)定中，REGN2810 顯示可阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用，從而增加 TCR 信號(hào)傳導(dǎo)和原代活化人類 T 細(xì)胞的增殖。 使用人類 PD-1 敲入小鼠研究 REGN2810 的體內(nèi)功效，該小組證明 MC38 小鼠腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，同時(shí)還提供可測(cè)量的生存益處。
 

西米普利單抗靶向藥物I期臨床試驗(yàn)

米格登等。 進(jìn)行了 西米普利單抗 的 1 期試驗(yàn)。 這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、非隨機(jī)化的多中心研究，其中包括 26 名患有晚期 皮膚鱗狀細(xì)胞癌且免疫功能正常的成年患者，每?jī)芍芙邮苋N不同劑量的 西米普利單抗 靜脈注射治療。 響應(yīng)率根據(jù)實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)化響應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 1.1 版進(jìn)行表征。 該研究表明客觀緩解率為 50%，中位緩解時(shí)間為 2.3 個(gè)月。 中位隨訪時(shí)間為 11.0 個(gè)月。 該試驗(yàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)包括患有并發(fā)癌癥的患者、實(shí)體器官移植的接受者、免疫功能低下的患者或之前接受過 PD-1 抑制劑治療的患者。 共有 27% 的患者報(bào)告感到疲勞，而 15% 的患者報(bào)告出現(xiàn)便秘、腹瀉、惡心、食欲下降、尿路感染和電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)。 這種不良反應(yīng)概況與其他 PD-1 抑制劑所見的不良反應(yīng)概況大致相似。

Owonikoko 等人的另一項(xiàng)研究。 繼 Migden 等人的 1 期試驗(yàn)之后。 具有更長(zhǎng)的隨訪療效和安全性數(shù)據(jù)。 這項(xiàng)研究招募了 26 名患者，再次顯示總體緩解率為 50%，9 名患者的緩解持續(xù)時(shí)間超過 6 個(gè)月，5 名患者的緩解持續(xù)時(shí)間超過 12 個(gè)月，不良事件發(fā)生率與 Migden 等人描述的相似，從而證實(shí)了 西米普利單抗 治療晚期 皮膚鱗狀細(xì)胞癌的積極風(fēng)險(xiǎn)/收益概況。
 

西米普利單抗靶向藥物II/III 期試驗(yàn)

2018 年，Migden 等人發(fā)表了他的小組 2 期研究的結(jié)果，該研究描述了 西米普利單抗 在免疫功能正常且不適合治好性手術(shù)或治好性放療的轉(zhuǎn)移性 皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者中的療效。 這項(xiàng)多中心、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)招募了 59 名患者，并每 2 周再次以 3 mg/kg 的劑量靜脈注射 西米普利單抗 對(duì)他們進(jìn)行治療。 在 47% 的患者中觀察到反應(yīng)，其中 57% 的反應(yīng)者顯示反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過 6 個(gè)月，并且這些患者中的 82% 在數(shù)據(jù)截止時(shí)間后繼續(xù)有反應(yīng)。 該 2 期試驗(yàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)與上述 Migden 等人的 1 期研究相同。 作者報(bào)告說，12 個(gè)月時(shí)無進(jìn)展生存的估計(jì)概率為 81%。 轉(zhuǎn)移性疾病隊(duì)列中的不良事件發(fā)生率為 15%，包括腹瀉、疲勞、惡心、便秘和皮疹。
 

西米普利單抗靶向藥物基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用FDA/EMA 批準(zhǔn)

2018 年，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn) 西米普利單抗-rwlc 用于不適合手術(shù)或治療性放療的轉(zhuǎn)移性 皮膚鱗狀細(xì)胞癌或局部晚期 皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者，給藥方案為每 3 周 350 mg IV 輸注超過 30 分鐘。 西米普利單抗-rwlc 已被歐洲藥品管理局、加拿大衛(wèi)生部和英國(guó)國(guó)家健康與護(hù)理卓越研究所批準(zhǔn)用于相同的臨床適應(yīng)癥。

西米普利單抗靶向藥物基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用批準(zhǔn)后的發(fā)展

在 FDA 批準(zhǔn)后，Rischin 等人。 發(fā)表了 西米普利單抗 在轉(zhuǎn)移性 皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者中的 2 期研究，重點(diǎn)是每 3 周 350 mg IV 固定劑量的初步分析，還研究了每 2 周 3 mg/kg IV 給藥方案的長(zhǎng)期結(jié)果。 這項(xiàng)多中心非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)招募了 56 名接受固定劑量治療的患者，中位持續(xù)時(shí)間為 8.1 個(gè)月。 排除標(biāo)準(zhǔn)包括免疫抑制、實(shí)體器官移植受者、先前使用 PD-1/PD-L1 拮抗劑治療、并發(fā)癌癥或血液癌癥。 客觀反應(yīng)率為 41.1%，表明具有顯著的抗腫瘤活性，而在 8 個(gè)月時(shí)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間在有反應(yīng)的患者中為 95%。 同一項(xiàng)研究的另一部分研究了 Migden 等人描述的隊(duì)列的 11 個(gè)月隨訪。 共有 59 名患者每 2 周接受 3 mg/kg 的 西米普利單抗 治療。 在 12 個(gè)月時(shí)，有反應(yīng)的患者的反應(yīng)率增加到 49.2%，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間估計(jì)為 88.9%。 然而，兩個(gè)治療組中 71.3% 的參與者報(bào)告了與治療相關(guān)的不良事件 (TRAE)，賊常見的是疲勞 (13.0%)、斑丘疹 (11.3%)、甲狀腺功能減退 (10.4%) 和腹瀉 (9.6%)。

目前，一項(xiàng)活躍的 3 期試驗(yàn)正在研究 西米普利單抗 作為輔助藥物與安慰劑在高危 皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者手術(shù)和放療后的效果，該試驗(yàn)將于 2023 年 10 月公布其首批結(jié)果。這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙- 迄今為止，盲法、多中心試驗(yàn)已招募了 75 名參與者。 主要結(jié)局指標(biāo)是 54 個(gè)月時(shí)的無病生存期，而次要結(jié)局指標(biāo)包括總生存期、區(qū)域反復(fù)和無遠(yuǎn)端反復(fù)的時(shí)間范圍、第二原發(fā)性 皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率和不良反應(yīng)。
 

西米普利單抗靶向藥物基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用狀態(tài)

Regeneron 現(xiàn)在正在招募 350 名患者進(jìn)行 4 期試驗(yàn)，他們的 CASE（西米普利單抗-rwlc 生存和流行病學(xué)）研究將是一項(xiàng)針對(duì)接受 西米普利單抗 的晚期 皮膚鱗狀細(xì)胞癌成年患者的多中心、前瞻性、非干預(yù)性隊(duì)列研究。 該研究將報(bào)告 西米普利單抗 的結(jié)果和長(zhǎng)期有效性、參與研究的患者的進(jìn)展模式以及與患者相關(guān)的結(jié)果。 這項(xiàng)研究的作者將他們的目的描述為彌合臨床試驗(yàn)和 西米普利單抗 在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中使用之間的證據(jù)差距。

除了獲得治療 皮膚鱗狀細(xì)胞癌的許可外，它在治療其他惡性腫瘤方面的作用也取得了許多進(jìn)展。 塞扎爾等人。 賊近發(fā)表了一項(xiàng) 3 期多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)在 PD-L1 至少為 50% 的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中比較了 西米普利單抗 與鉑類化療。 該試驗(yàn) (EMPOWER-Lung 1) 招募了 710 名成年患者，其中一組每 3 周接受 350 mg IV 治療，其他組接受鉑類雙藥化療。 一生中吸煙少于 100 支的患者被排除在外。 在接受 西米普利單抗 治療的組中，中位總生存期未達(dá)到，而接受化療的患者為 14.2 個(gè)月。 西米普利單抗 的中位無進(jìn)展生存期為 8.2 個(gè)月，而化療為 5.7 個(gè)月。 接受西米普利單抗的患者中有57%發(fā)生TRAE，接受化療的患者為89%，西米普利單抗組3-4級(jí)TRAE發(fā)生率為12%，化療組為37%。

另一項(xiàng)研究 西米普利單抗 作為單一療法治療晚期宮頸癌（腺癌和鱗狀細(xì)胞癌變體）的效果的 3 期試驗(yàn)在取得令人鼓舞的初步結(jié)果后，已提前于預(yù)計(jì)研究完成日期 2023 年 7 月結(jié)束。 這項(xiàng)有 590 名參與者參與的多中心、開放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與化療相比，晚期宮頸癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 31%。

目前還有許多其他試驗(yàn)處于早期階段，研究 西米普利單抗 在治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、BCC 和腎細(xì)胞癌中的作用。

《皮膚鱗狀細(xì)胞癌的基因檢測(cè)與西米普利單抗靶向藥物選擇》闡述了 PD-1 抑制劑 西米普利單抗 在治療不適合手術(shù)切除的晚期和轉(zhuǎn)移性 皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的作用，并描述了它在從臨床前研究到臨床護(hù)理許可實(shí)施的轉(zhuǎn)化研究范式背景下的發(fā)展。 雖然我們沒有完整的數(shù)據(jù)來描述它的 T4 翻譯，但我們已經(jīng)看到它的療效和有利的不良反應(yīng)特征使 西米普利單抗 成為治療晚期和轉(zhuǎn)移性 皮膚鱗狀細(xì)胞癌的成功案例。