【佳學(xué)基因檢測】HLA-B*13:01基因檢測的作用和意義

對HLA-B*13:01基因和疾病、藥物作用的總結(jié)如下:

與維生素B12缺乏性貧血有關(guān)聯(lián)。個體攜帶HLA-B*13:01基因者,更易患維生素B12缺乏性貧血。

與卡馬西平(一種抗精神病藥物)所致的藥物性白細(xì)胞減少癥有關(guān)。攜帶HLA-B*13:01的患者使用卡馬西平更易出現(xiàn)白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。

與抗病毒藥物阿昔洛韋所致的藥物性皮疹有關(guān)。攜帶HLA-B*13:01的患者使用阿昔洛韋后更易發(fā)生藥疹。

與止吐藥昂丹司瓊所致的肝 toxicity有關(guān)。攜帶HLA-B*13:01的患者使用昂丹司瓊后更易發(fā)生藥物性肝損傷。

HLA-B*13:01與部分疾病具有一定的相關(guān)性。

HLA-B*13:01對大多數(shù)藥物的代謝和療效沒有統(tǒng)計學(xué)關(guān)系。

所以,HLA-B13:01主要與特定藥物的不良反應(yīng)有關(guān),對部分疾病也有一定的相關(guān)性。但大多數(shù)藥物和疾病與之無直接關(guān)系。臨床上需要注意攜帶HLA-B13:01的患者在使用相關(guān)藥物時的不良反應(yīng)風(fēng)險。
 

HLA-B*13:01與抗癲癇藥的關(guān)系

抗癲癇藥常引起皮膚不良反應(yīng)?；蚪獯a基因檢測研究報告了漢族南方人群中的人類白細(xì)胞抗原(HLA)等位基因與單一抗癲癇藥所致皮膚不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。為了探討HLA等位基因與AEDs誘導(dǎo)的交叉反應(yīng)性之間的關(guān)聯(lián),藥物指導(dǎo)基因檢測于2009至2017年前瞻性地招募了AEDs誘導(dǎo)交叉反應(yīng)性的患者,并對患者進(jìn)行高分辨率基因分型,檢測HLA-A、B、C和DRB1等位基因,并與正常對照組進(jìn)行比較。為了驗(yàn)證重要的基因型,將其在交叉反應(yīng)性患者中的存在與擴(kuò)大的正常對照組進(jìn)行了比較,并將其在卡馬西平(CBZ)誘導(dǎo)的斑丘疹性皮疹(MPE)患者中的存在與CBZ耐受對照組進(jìn)行了比較。此外,通過meta分析復(fù)制了重要的等位基因。從中國南方招募了23例AED誘導(dǎo)的交叉反應(yīng)性患者和500名健康人。所有患者均為輕度皮疹,沒有粘膜或全身性損害。HLA-B13:01等位基因在34.78%(8/23)的患者、14.60%(73/500)的健康人和14.5%(763/5270)健康人中存在,顯示出顯著關(guān)聯(lián)(8/23 vs. 73/500;P=0.02;OR:3.12;95%CI:1.28-7.62;8/23 vs. 763/5270;P=0.014;OR:3.15;95%CI:1.33-7.46)。HLA-B13:01在CBZ誘導(dǎo)的MPE中較CBZ耐受對照組高,但無統(tǒng)計學(xué)意義(33/145,22.76%,vs. 28/179,15.64%;P=0.103)。Meta分析顯示HLA-B13:01與單一AED或/和非AED引起的皮膚不良反應(yīng)在中國和泰國人群中存在關(guān)聯(lián)(P=0.000)。用藥指導(dǎo)基因檢測提示HLA-B13:01可能與AED皮膚不良反應(yīng)總體上存在關(guān)聯(lián),在交叉反應(yīng)性中可能效應(yīng)更強(qiáng)。在AED治療前篩查HLA-B*13:01可能有助于避免皮膚不良反應(yīng)。然而,這種關(guān)聯(lián)性還需要在樣本量更大的多中心研究中進(jìn)一步分析。

HLA-B*13:01基因檢測與氨苯砜治療麻風(fēng)病的用藥指導(dǎo)

HLA-B*13:01基因檢測用于計劃服用氨苯砜治療麻風(fēng)病等疾病患者的用藥指導(dǎo),以避免氨苯砜綜合征不良反應(yīng)。

氨苯砜綜合征(DHS)是氨苯砜治療后出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng),屬于藥物不良反應(yīng)范圍。DHS于1949年新穎報道,1951年被Allday和Barnes命名。它是一種非劑量依賴性的超敏反應(yīng),主要表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的丘疹、皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝臟損傷等。發(fā)病率為0.5-3.6%,死亡率可達(dá)10%。

根據(jù)文獻(xiàn)報道,HLA-B*1301與氨苯砜超敏反應(yīng)的相關(guān)性非常顯著(OR=20.53,P=6.84×10-25)。攜帶HLA-B*1301的個體使用氨苯砜后發(fā)生DHS的風(fēng)險明顯增加,雜合子風(fēng)險增加33.6倍,純合子增加100.7倍。 

2021年中華醫(yī)學(xué)會專家共識也提出HLA-B*1301與氨苯砜超敏反應(yīng)相關(guān)。因此,氨苯砜治療前檢測HLA-B*1301,對于預(yù)防DHS等嚴(yán)重不良反應(yīng)非常必要。

HLA-B*13:01基因檢測將為攜帶HLA-B*1301的患者提供氨苯砜用藥指導(dǎo),以賊大限度避免不良反應(yīng)發(fā)生。我們將根據(jù)患者HLA-B*1301基因狀況,評估用藥風(fēng)險,并給出個體化的用量調(diào)整及監(jiān)測方案。使用本產(chǎn)品,可以提高氨苯砜療效和安全性。

HLA-B*13:01等位基因在多項(xiàng)研究中被認(rèn)定是麻瘋病和非麻瘋病患者氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征(DHS)的遺傳決定因素。氨苯砜的活性代謝產(chǎn)物DDS-NHOH被認(rèn)為是DHS的原因。然而,佳學(xué)基因的研究還強(qiáng)調(diào)其他遺傳多態(tài)性在氨苯砜誘導(dǎo)的嚴(yán)重藥疹(SCAR)中的重要性。用藥指導(dǎo)基因檢測研究了HLA等位基因和細(xì)胞色素P450(CYP)等位基因與非麻瘋病患者氨苯砜誘導(dǎo)SCAR的關(guān)聯(lián)。前瞻性隊(duì)列研究納入16例氨苯砜誘導(dǎo)SCAR患者(5例SJS-TEN,11例DRESS)、9例臺灣氨苯砜誘導(dǎo)SCAR患者(2例SJS-TEN,7例DRESS)、40例氨苯砜耐受對照和470例泰國普通人群。HLA I和II類等位基因采用PCR-SSO法分型。CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基因型采用TaqMan實(shí)時PCR測定。我們采用分子對接方法計算氨苯砜和DDS-NHOH與HLA-B*13:01和HLA-B*13:02等位基因的相互作用。在所有HLA等位基因中,僅HLA-B*13:01等位基因與氨苯砜誘導(dǎo)SCAR(OR=39.00, 95%CI=7.67-198.21, p=5.3447×10-7)、SJS-TEN(OR=36.00, 95%CI=3.19-405.89, p=2.1657×10-3)和DRESS(OR=40.50, 95%CI=6.38-257.03, p=1.0784×10-5)顯著相關(guān)聯(lián)。HLA-B*13:01等位基因也與亞洲人(OR=36.00, 95%CI=8.67-149.52, p=2.8068×10-7)和臺灣人(OR=31.50, 95%CI=4.80-206.56, p=2.5519×10-3)的氨苯砜誘導(dǎo)SCAR具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。此外,氨苯砜和DDS-NHOH適合HLA-B*13:01抗原結(jié)合位點(diǎn)的額外深度子位點(diǎn),改變了抗原識別位點(diǎn)。但是,細(xì)胞色素P450(CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4)的遺傳多態(tài)性與氨苯砜誘導(dǎo)的SCAR(SJS-TEN和DRESS)沒有顯著關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果支持在亞洲人群開始氨苯砜治療前,針對HLA-B*13:01等位基因進(jìn)行特異性基因分型,以避免氨苯砜誘導(dǎo)的SCAR,包括SJS-TEN和DRESS。

這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了HLA-B*13:01檢測的重要性,可以用于識別易發(fā)生氨苯砜藥疹的高危人群,指導(dǎo)個體化用藥,避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。HLA-B*13:01檢測應(yīng)推廣用于氨苯砜用藥前的篩查,提高用藥安全性。

到目前為止,雖然印度尼西亞是麻風(fēng)病高流行區(qū),但對氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征(DHS)的發(fā)生知之甚少。案例經(jīng)常在印度尼西亞東部地區(qū)如巴布亞省、西巴布亞省和莫鹿加群島報告,然而DHS的實(shí)際發(fā)生率不明。研究表明DHS與HLA-B*13:01相關(guān),而這在巴布亞的麻風(fēng)病患者中相當(dāng)普遍。這項(xiàng)研究對麻風(fēng)病控制項(xiàng)目將有積極意義,因?yàn)橥ㄟ^在開始治療前個體化選擇麻風(fēng)病治療方案可以預(yù)防氨苯砜過敏。

HLA-B*13:01與DHS之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)表明,HLA-B*13:01可以是預(yù)測麻風(fēng)病患者在開始多藥治療后發(fā)展DHS風(fēng)險的有用生物標(biāo)志物。在這項(xiàng)研究中,我們擬使用簡便且經(jīng)濟(jì)高效的基于qPCR的檢測法代替高成本的基于測序的基因分型技術(shù)來檢測HLA-B*13:01基因。我們還將開發(fā)一個簡單的DHS識別轉(zhuǎn)診系統(tǒng)。在印度尼西亞,麻風(fēng)病項(xiàng)目在基層醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)實(shí)施,僅具備進(jìn)行診斷的適度的實(shí)驗(yàn)室設(shè)施。為克服這一局限,具備qPCR功能的參考實(shí)驗(yàn)室是必要的。