【佳學(xué)基因檢測】考夫曼眼腦面部綜合征的基因解碼基因檢測

考夫曼眼腦面部綜合征同義詞：

 瞼裂-上瞼下垂-智力障礙 (BPID) 綜合征

考夫曼眼腦面部綜合征簡介

考夫曼眼腦面部綜合征臨床特征

根據(jù)神經(jīng)科疾病表征與人體基因具有不同影響的突變的關(guān)系，Kaufman 眼腦面部綜合征 (KOS) 的特點(diǎn)是發(fā)育遲緩、嚴(yán)重的智力障礙和獨(dú)特的顱面特征。大多數(shù)患病的兒童有產(chǎn)前小頭畸形、肌張力減退和生長不足。喂養(yǎng)問題、眼部異常、聽力障礙和呼吸道異常很常見。眼部異?？砂ńY(jié)構(gòu)異常（小角膜或小眼、缺損、視神經(jīng)發(fā)育不全）、屈光不正（近視 ± 散光、遠(yuǎn)視）、斜視和眼瞼內(nèi)翻。已經(jīng)報(bào)道了傳導(dǎo)性和感覺神經(jīng)性聽力損失以及不同嚴(yán)重程度的混合傳導(dǎo)性-感覺神經(jīng)性聽力損失。呼吸問題可能導(dǎo)致超過一半的人在出生后住院時(shí)間延長。不太常見的疾病表現(xiàn)包括外胚層異常。

診斷/測試/基因檢測

考夫曼眼腦面部綜合征 的診斷建立在具有發(fā)育遲緩/智力殘疾和雙等位基因UBE3B致病變異的先證者中。

治療與保養(yǎng)

 針對臨床表征的治療：從嬰兒期開始的教育干預(yù)和言語治療；癲癇發(fā)作患者使用抗癲癇藥物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療；根據(jù)需要對喂養(yǎng)問題和呼吸問題進(jìn)行早期干預(yù)；眼科問題、聽力障礙、先天性心臟缺陷、泌尿生殖系統(tǒng)異常和骨骼異常的常規(guī)管理。

監(jiān)測：至少每年對發(fā)育進(jìn)展、成長、視力和聽力進(jìn)行評估。在每次就診時(shí)評估癲癇發(fā)作和呼吸問題。至少每年檢查一次攣縮和脊柱側(cè)彎。

遺傳咨詢

考夫曼眼腦面部綜合征以常染色體隱性遺傳方式遺傳。如果父母雙方通過基因解碼基因檢測都是UBE3B致病性變異的雜合子，則患者的每個(gè)未出生的弟妹在受孕時(shí)有 25% 的可能會(huì)患病，有 50% 的機(jī)會(huì)成為無癥狀攜帶者，并將致病基因繼續(xù)遺傳下去，并且有 25% 的機(jī)會(huì)不遺傳任父親和母親致病變異。一旦在患病的家庭成員中鑒定出UBE3B致病性變異，就可以對有風(fēng)險(xiǎn)的親屬進(jìn)行攜帶者基因檢測，對高風(fēng)險(xiǎn)妊娠進(jìn)行產(chǎn)前檢測，以及進(jìn)行植入前基因檢測。

考夫曼眼腦面部綜合征的臨床診斷及基因診斷

尚未公布考夫曼眼腦面部綜合征（KOS）的一致臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

建議性發(fā)現(xiàn)

具有以下臨床和支持性實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的個(gè)體應(yīng)懷疑考夫曼眼腦面部綜合征 。

臨床特征

• 小頭畸形

• 發(fā)育遲緩和嚴(yán)重智力障礙

• 生長不足（體重增加不佳和/或身材矮?。?/span>

• 眼部異常（小角膜、小眼癥、缺損、視神經(jīng)發(fā)育不全、屈光不正、斜視、內(nèi)翻）

• 典型且可識(shí)別的顱面特征*（見 圖1):

  • 眉毛：高度拱起，橫向?qū)捛覐堥_（內(nèi)側(cè)或外側(cè)）

  • 長眥贅皮、內(nèi)眥贅皮、上瞼下垂、上斜瞼裂

  • 耳朵：通常明顯低位，帶有過度折疊的螺旋和小裂片；多見：杯狀耳朵，不發(fā)達(dá)的小腿螺旋，副耳

  • 鼻梁窄，鼻底寬，鼻孔前傾

  • 扁平顴骨

  • 長而扁平的人中

  • 嘴窄，上唇朱紅色薄，沒有丘比特弓

  • 小頜

*隨著年齡的增長，面部變得更加細(xì)長，顴骨變得更扁平，瞼裂更加傾斜，鼻翼變厚]。隨著年齡的增長，小頜骨也變得不那么突出。（見 圖1.) 注意：極少數(shù)情況下，具有 雙等位基因 UBE3B致病變異的個(gè)體不出現(xiàn)（或只有輕微的）特征性面部特征 。

圖1：雙等位基因UBE3B致病變異引起的與考夫曼眼腦面部綜合征相關(guān)的面部畸形。有關(guān)變形特征的詳細(xì)描述，請參見文本。圖中患病的個(gè)體是 Basel-Vanagaite 等人 [2014] 中的個(gè)體 1、2、3、4 和 6。

支持性實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果包括某些個(gè)體的血清膽固醇濃度低（作為常規(guī)實(shí)驗(yàn)室測試的一部分進(jìn)行）。

建立診斷

考夫曼眼腦面部綜合征的診斷是在先證者中建立的，該先證者具有發(fā)育遲緩/智力障礙和通過致病基因鑒定基因解碼基因檢測鑒定出UBE3B中雙等位基因致病（或可能致?。┳儺悾ㄒ姳?/span> 1）。

注意：(1) 根據(jù) ACMG 變異解釋指南，術(shù)語“致病性變異”和“可能致病變異”在臨床環(huán)境中是同義詞，這意味著兩者都被認(rèn)為是診斷性的，都可以用于臨床決策。本節(jié)中提及的“致病性變異”應(yīng)理解為包括任何可能的致病性變異。(2) 鑒定意義不確定的雙等位基因 UBE3B基因突變（或鑒定一種已知的UBE3B致病性變異體和一種意義不明的UBE3B變異體）并不能確立或排除該疾病的診斷。

致病基因鑒定基因解碼基因檢測方法可以包括基因靶向檢測（單基因檢測、多基因檢測）和綜合基因組檢測（外顯子組測序、基因組測序）的組合，具體取決于表型。

靶向基因檢測要求臨床醫(yī)生確定可能涉及哪些基因，而基因組檢測則不然。具有提示性發(fā)現(xiàn)中描述的獨(dú)特發(fā)現(xiàn)的個(gè)體很可能使用基因靶向檢測進(jìn)行診斷（參見選項(xiàng) 1），而具有與許多其他遺傳性疾?。ㄈ缧☆^畸形、生長不良和/或發(fā)育遲緩）無法區(qū)分的表型的個(gè)體更有可能使用基因組測試進(jìn)行診斷（參見選項(xiàng) 2）。

選項(xiàng)1

單基因檢測。首先進(jìn)行UBE3B的序列分析以檢測小的基因內(nèi)缺失/插入和錯(cuò)義、無義和剪接位點(diǎn)變體。盡管如果僅發(fā)現(xiàn)一種致病性變異可以考慮進(jìn)行基因靶向缺失/重復(fù)分析，但迄今為止在疑似考夫曼眼腦面部綜合征 的個(gè)體中沒有報(bào)道過UBE3B缺失。

也可以考慮使用包含UBE3B和其他感興趣的基因（參見鑒別診斷）的多基因組來確定該病癥的基因原因，同時(shí)限制對無法解釋潛在表型的基因中具有不確定意義的變異和致病變異的識(shí)別。注：（1）基因檢測包中包含的基因和用于每個(gè)基因的檢測的診斷敏感性因?qū)嶒?yàn)室而異，并且可能隨時(shí)間而變化。(2) 一些多基因 panel 可能包含與本《人的基因序列變化與人體疾病表處》中討論的疾病無關(guān)的基因. (3) 在一些實(shí)驗(yàn)室中，panel 選項(xiàng)可能包括定制的實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的panel 和/或定制的以表型為中心的外顯子組分析，其中包括臨床醫(yī)生指定的基因。(4) panel 中使用的方法可能包括序列分析、缺失/重復(fù)分析和/或其他非基于序列的測試。

選項(xiàng) 2

全面的基因組測試不需要臨床醫(yī)生確定可能涉及哪個(gè)基因。外顯子組測序是賊常用的；全基因組測序也是可能的。

表格1：用于考夫曼眼腦面部綜合征的基因檢測項(xiàng)目

1.參見表A.染色體 位點(diǎn)和蛋白質(zhì)的基因和數(shù)據(jù)庫。

2.有關(guān)在該基因中檢測到的變異的信息，請參閱分子遺傳學(xué)部分。

3.序列分析檢測良性、可能良性、意義不確定、可能致病或致病的變異。變異可能包括小的基因內(nèi)缺失/插入和錯(cuò)義、無義和剪接位點(diǎn)變異；通常，不會(huì)檢測到外顯子或全基因缺失/重復(fù)。

4.5.

基因靶向缺失/重復(fù)分析檢測基因內(nèi)缺失或重復(fù)。使用的方法可以包括一系列技術(shù)，例如定量 PCR、長程 PCR、多重連接依賴性探針擴(kuò)增 (MLPA) 和設(shè)計(jì)用于檢測單外顯子缺失或重復(fù)的基因靶向微陣列。

臨床特征

臨床描述

Kaufman 眼腦面部綜合征 (KOS) 的特征是產(chǎn)前小頭畸形、生長缺陷、發(fā)育遲緩、嚴(yán)重的智力障礙和明顯的面部特征。迄今為止，已在 UBE3B 中鑒定出 36 名具有雙等位基因致病變異的個(gè)體。已經(jīng)描述了另外六個(gè)具有特征性臨床特征但沒有分子確認(rèn)的個(gè)體。以下對與這種情況相關(guān)的表型特征的描述基于這些報(bào)告。

表 2。

考夫曼眼腦面部綜合征：選擇特征的頻率

神經(jīng)系統(tǒng)異常/認(rèn)知發(fā)育

• 產(chǎn)后小頭畸形經(jīng)常出現(xiàn)，超過 60% 的患病兒童在出生時(shí)有產(chǎn)前小頭畸形或枕前圍 (OFC) 小（<10 百分位數(shù)），大多數(shù)人在出生后仍然存在。小頭畸形通常為中度，OFC -2 至 -3 SD；目前不知道它會(huì)隨著年齡的增長而惡化。具有雙等位基因UBE3B致病變異的賊年長個(gè)體的 OFC 在 33 歲時(shí)位于第 75 個(gè)百分位；他的父親也有一個(gè)大的OFC。

• 肌張力減退和運(yùn)動(dòng)里程碑延遲是普遍的發(fā)現(xiàn)。

• 獨(dú)立行走的開始時(shí)間各不相同；在大多數(shù)情況下，它是在四到五歲時(shí)實(shí)現(xiàn)的。步態(tài)經(jīng)常被描述為不穩(wěn)定。

• 迄今為止報(bào)告的個(gè)人智力殘疾嚴(yán)重到嚴(yán)重；罕見的，患病的個(gè)體發(fā)展受限的言語。

• 大約 20% 的個(gè)體報(bào)告有癲癇發(fā)作，通常與發(fā)燒有關(guān)。

• 19/26 人報(bào)告了腦部 MRI 異常。異常包括胼胝體發(fā)育不全或發(fā)育不全（13 人）、擴(kuò)張的心室（3 人）、Chiari 1 畸形（2）、小垂體（2）、異位垂體和發(fā)育不全的蚓部（1）。

• 顯著的行為問題似乎并不突出；六個(gè)人被描述為性格開朗。自閉癥特征在 4/9 個(gè)體中被描述 。

生長

• 生長不足在嬰兒期很常見，大多數(shù)患病的兒童體重增加不佳和身材矮小 。增長可能會(huì)隨著年齡的增長而改善 。

• 身高通常低于第 10 個(gè)百分位或 -2 至 -3 SD；但是，報(bào)告的人數(shù)有限。

胃腸道異常

• 喂養(yǎng)困難是主要并發(fā)癥，表現(xiàn)為體重增加緩慢、全身張力減退、吸吮困難、吞咽困難、口腔小、上顎缺陷、胃食管反流和飲食攝入不足。有些人需要通過鼻胃管或胃造口術(shù)喂養(yǎng)。

• 有幾個(gè)人報(bào)告了便秘。

• 三個(gè)人有腸道旋轉(zhuǎn)不良。

分明的五官。隨著年齡的增長，面部變得更加拉長，顴骨變得更扁平，瞼裂更加傾斜，鼻翼變厚。隨著年齡的增長，小頜骨也變得不那么突出。（見圖 1。）

• 眉毛：高度拱起，橫向?qū)捛覐堥_（內(nèi)側(cè)或外側(cè)）

• 長眥贅皮、內(nèi)眥贅皮、上瞼下垂、上斜瞼裂

• 耳朵：通常明顯低位，帶有過度折疊的螺旋和小裂片；多見：杯狀耳朵，不發(fā)達(dá)的小腿螺旋，耳前標(biāo)簽

• 鼻梁窄，鼻底寬，鼻孔前傾

• 扁平顴骨

• 長而扁平的人中

• 嘴窄，上唇朱紅色薄，沒有丘比特弓

• 小頜

• 突出的臉頰

眼部異常可能包括：

• 結(jié)構(gòu)異常（小角膜或小眼炎、缺損、視神經(jīng)發(fā)育不全、球形眼球）；

• 屈光不正（有或沒有散光的近視、遠(yuǎn)視）；

• 眼睛排列異常（斜視）；

• 瞼內(nèi)翻（下眼瞼向內(nèi)翻）；

• 一個(gè)人的球外皮樣 。

聽力受損

• 聽力障礙很常見。已經(jīng)報(bào)道了傳導(dǎo)性和感覺神經(jīng)性聽力損失以及不同嚴(yán)重程度的混合傳導(dǎo)性-感覺神經(jīng)性聽力損失。

• 耳部異常包括耳道狹窄、發(fā)育不良的耳朵和杯狀耳朵；耳標(biāo)存在于大約 30%-40% 的個(gè)體中。

• 兩名患病的人患有膽脂瘤。

呼吸道異常

• 呼吸問題很常見，導(dǎo)致一半以上的人在出生后住院時(shí)間延長。呼吸問題包括一系列異常，包括輕度的喉軟化癥、小頜畸形、喘鳴或嘈雜的呼吸，重度的聲門下狹窄、氣管軟化癥和氣管切開術(shù)，有或沒有機(jī)械通氣。

• 至少有 7 人出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸過程，包括機(jī)械通氣（2 人）、氣管切開術(shù)（4 人）、喉部重建（3 人）和下頜前移（3 人）在一些個(gè)體中注意到阻塞性睡眠呼吸暫停。

外胚層異常

• 一些嬰兒注意到頭皮毛發(fā)稀疏、皮膚薄、皮膚干燥和角化過度。頭皮毛發(fā)的外觀隨著年齡的增長而改善。

• 還描述了小牙齒和指甲發(fā)育不良或發(fā)育不全。

心臟表現(xiàn)包括：

• 肺動(dòng)脈狹窄;

• 房間隔缺損；

• 室間隔缺損；

• 主動(dòng)脈縮窄、瓣上或瓣下主動(dòng)脈瓣狹窄；

• 發(fā)育不良的二尖瓣;

• 肥厚型心肌病（可能是阻塞性的，可能僅累及左心室或隔膜）。

泌尿生殖系統(tǒng)異常

• 女性的生殖器異常比男性更常見，包括大陰唇和/或小陰唇發(fā)育不全或陰蒂肥大。

• 在一些男性中描述了小陰莖。

• 腎臟異常并不常見，包括膀胱輸尿管反流（已報(bào)道 V 級反流）和重復(fù)的腎盂。一名個(gè)體報(bào)告了具有臨界功能的小腎臟。

骨骼異常

• 胸部形狀異常（鐘形胸、雞胸）。

• 手指和腳趾長而細(xì)長，手指可能逐漸變細(xì)。其他發(fā)現(xiàn)包括雙側(cè)軸后多指、第五指彎曲和跖內(nèi)收。手指遠(yuǎn)端指骨缺失或發(fā)育不全可能很少見，但卻是一個(gè)有價(jià)值的診斷線索。

• 在幾個(gè)患病的個(gè)體中觀察到先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良或髖外翻。

• 馬蹄足在 9 個(gè)人中被描述。一些人描述了手部攣縮，特別是彎曲指。

• 還描述了脊柱側(cè)彎。

內(nèi)分泌異常。偶爾觀察到 TSH 短暫升高，甲狀腺體積減少，GH 和 ACTH 降低。

其他

• 9 人報(bào)告有腭裂。小口腔、高拱形上顎和雙裂懸雍垂也有描述。

• 短頭畸形

• 某些個(gè)體的肌肉性斜頸

懷孕和分娩

• 產(chǎn)前超聲檢查可發(fā)現(xiàn)先天性結(jié)構(gòu)畸形或羊水過多。

• 宮內(nèi)生長受限不是主要特征，大多數(shù)患病的妊娠過程并不復(fù)雜。然而，大約 40% 的個(gè)體小于胎齡。

• 患病的嬰兒通常在足月出生時(shí)出生體重偏低或正常。

• 已經(jīng)描述了異常的胎兒謊言，可能反映了張力減退。

基因型-表型相關(guān)性

在報(bào)告更多個(gè)體之前，不可能得出關(guān)于基因型-表型相關(guān)性的結(jié)論。

命名法

在鑒定導(dǎo)致雙等位基因 UBE3B致病變異之前，以下表型（現(xiàn)在已知為 考夫曼眼腦面部綜合征）被認(rèn)為是不同的疾?。?/span>

• 瞼裂-上瞼下垂-智力障礙 (BPID) 綜合征

• 在臨床診斷為 Toriello-Carey 綜合征的部分個(gè)體中觀察到的表型 [ Toriello et al 2003 ]

• Buntinx & Majewski [1990] 描述的表型

患病率

考夫曼眼腦面部綜合征 的患病率尚不清楚。迄今為止，已經(jīng)報(bào)道了 36 名個(gè)體（來自 25 個(gè)家族）具有 考夫曼眼腦面部綜合征 和雙等位基因 UBE3B致病變異。據(jù)報(bào)道，還有 6 名具有相似表型的個(gè)體沒有分子證實(shí)。雖然它可能被漏診，但估計(jì) 考夫曼眼腦面部綜合征 非常罕見。

遺傳相關(guān)（等位基因）疾病

除了本《人的基因序列變化與人體疾病表處》中討論的表型外，沒有已知表型與UBE3B中的種系致病變異相關(guān)。

鑒別診斷

Kaufman 眼腦面部綜合征 (考夫曼眼腦面部綜合征) 具有相對一致的、臨床可識(shí)別的表型，主要是由于特征性畸形特征和嚴(yán)重的智力障礙。由于上瞼下垂和智力障礙同時(shí)發(fā)生，鑒別診斷主要包括（除染色體微陣列分析確定的小染色體缺失或重復(fù)外）其他孟德爾上瞼下垂-智力障礙綜合征；見表3。

表3。

考夫曼眼腦面部綜合征 (KOS) 鑒別診斷中的相關(guān)疾病

AD =常染色體顯性遺傳；AR =常染色體隱性遺傳；DD = 發(fā)育遲緩；DiffDx = 鑒別診斷；ID =智力障礙；MOI =繼承方式；XL = X-連鎖

1.

通常由新發(fā) 致病性變異引起。

2.

卡布喬等人 [2020]

管理

Kaufman 眼腦面部綜合征 (KOS) 的臨床實(shí)踐指南尚未發(fā)表。

初步診斷后的評估

為了確定被診斷患有 考夫曼眼腦面部綜合征 的個(gè)體的疾病程度和需求，建議進(jìn)行表 4中總結(jié)的評估（如果未作為導(dǎo)致診斷的評估的一部分進(jìn)行）。

表 4。

考夫曼眼腦面部綜合征患者初步診斷后的推薦評估

GERD = 胃食管反流??；KOS =考夫曼眼腦面部綜合征；MOI =繼承方式；PT = 物理治療師

1.

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家、認(rèn)證遺傳咨詢師、認(rèn)證高級遺傳護(hù)士

治療表現(xiàn)

表 5。

Kaufman 眼腦面部綜合征個(gè)體表現(xiàn)的治療

ASM = 抗癲癇藥物；KOS =考夫曼眼腦面部綜合征；PT = 物理治療

發(fā)育遲緩/智力殘疾管理問題

以下信息代表美國發(fā)育遲緩/智力障礙人士的典型管理建議；標(biāo)準(zhǔn)建議可能因國家/地區(qū)而異。

年齡 0-3 歲。建議轉(zhuǎn)診至早期干預(yù)計(jì)劃以獲得職業(yè)、身體、言語和喂養(yǎng)治療以及嬰兒心理健康服務(wù)、特殊教育者和感覺障礙專家。在美國，早期干預(yù)是一項(xiàng)聯(lián)邦政府資助的計(jì)劃，在所有州都可以使用，提供家庭服務(wù)以滿足個(gè)人治療需求。

年齡3-5歲。在美國，建議通過當(dāng)?shù)毓W(xué)區(qū)進(jìn)行發(fā)展學(xué)前教育。在安置之前，會(huì)進(jìn)行評估以確定所需的服務(wù)和治療，并為那些根據(jù)既定的運(yùn)動(dòng)、語言、社交或認(rèn)知延遲而符合條件的人制定個(gè)性化教育計(jì)劃 (IEP)。早期干預(yù)計(jì)劃通常有助于這種過渡。發(fā)育學(xué)前班以中心為基礎(chǔ)；對于因病情太不穩(wěn)定而無法就診的兒童，提供居家服務(wù)。

老少皆宜。建議咨詢發(fā)育兒科醫(yī)生，以確保適當(dāng)?shù)纳鐓^(qū)、州和教育機(jī)構(gòu)（美國）的參與，并支持父母賊大限度地提高生活質(zhì)量。需要考慮的一些問題：

• 個(gè)性化教育計(jì)劃 (IEP) 服務(wù)：

  • IEP 為符合條件的兒童提供專門設(shè)計(jì)的指導(dǎo)和相關(guān)服務(wù)。

  • IEP 服務(wù)將每年進(jìn)行審查，以確定是否需要進(jìn)行任何更改。

  • 特殊教育法要求參與 IEP 的兒童在學(xué)?？赡芴幱谙拗瀑\少的環(huán)境中，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間和地點(diǎn)盡可能多地納入普通教育。

  • 視力和聽力顧問應(yīng)該是孩子 IEP 團(tuán)隊(duì)的一員，以支持獲取學(xué)術(shù)材料。

  • IEP 中將提供物理治療、職業(yè)治療和語言服務(wù)，只要需求會(huì)影響孩子獲得學(xué)術(shù)材料的機(jī)會(huì)。除此之外，可以考慮根據(jù)患病個(gè)體的需求進(jìn)行私人支持療法。關(guān)于治療類型的具體建議可以由發(fā)育兒科醫(yī)生提出。

  • 當(dāng)孩子進(jìn)入青少年時(shí)期時(shí)，應(yīng)討論過渡計(jì)劃并將其納入 IEP。對于接受 IEP 服務(wù)的人，公立學(xué)區(qū)必須提供服務(wù)直到 21 歲。

• 504 計(jì)劃（第 504 條：禁止基于殘疾的歧視的美國聯(lián)邦法規(guī)）可以考慮為那些需要住宿或修改的人考慮，例如前排座位、輔助技術(shù)設(shè)備、教室抄寫員、課間額外時(shí)間、修改作業(yè)和放大的文本。

• 建議注冊發(fā)育障礙管理局 (DDA)。DDA 是一家美國公共機(jī)構(gòu)，為合格的個(gè)人提供服務(wù)和支持。資格因州而異，但通常由診斷和/或相關(guān)的認(rèn)知/適應(yīng)性障礙決定。

• 收入和資源有限的家庭也可能有資格為其殘疾子女獲得補(bǔ)充保障收入 (SSI)。

運(yùn)動(dòng)功能障礙

粗大運(yùn)動(dòng)功能障礙

• 建議進(jìn)行物理治療以賊大限度地提高活動(dòng)能力并降低遲發(fā)性骨科并發(fā)癥（如攣縮、脊柱側(cè)彎、髖關(guān)節(jié)脫位）的風(fēng)險(xiǎn)。

• 根據(jù)需要考慮使用耐用的醫(yī)療設(shè)備和定位裝置（例如，輪椅、助行器、浴椅、矯形器、自適應(yīng)嬰兒車）。

精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能障礙。對于影響適應(yīng)功能的精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能困難，如喂養(yǎng)、梳洗、穿衣和寫作，建議進(jìn)行職業(yè)治療。

每次就診時(shí)都應(yīng)評估口腔運(yùn)動(dòng)功能障礙，并應(yīng)進(jìn)行臨床喂養(yǎng)評估和/或放射學(xué)吞咽研究，以了解進(jìn)食期間窒息/作嘔、體重增加不佳、頻繁呼吸系統(tǒng)疾病或沒有其他解釋的拒絕進(jìn)食。假設(shè)孩子可以安全地用嘴進(jìn)食，建議采用喂養(yǎng)療法（通常由職業(yè)或言語治療師提供）來幫助改善協(xié)調(diào)性或與感官相關(guān)的喂養(yǎng)問題。為了安全起見，飼料可以加厚或冷藏。當(dāng)喂養(yǎng)功能障礙嚴(yán)重時(shí)，可能需要使用 NG 管或 G 管。

溝通問題。考慮為有表達(dá)語言困難的個(gè)人評估替代交流方式（例如，增強(qiáng)和替代交流 [ AAC]）。AAC 評估可由具有該領(lǐng)域?qū)I(yè)知識(shí)的語言病理學(xué)家完成。評估將考慮認(rèn)知能力和感覺障礙，以確定賊合適的溝通方式。AAC 設(shè)備的范圍可以從低技術(shù)（如圖片交換通信）到高科技（如語音生成設(shè)備）。與流行的看法相反，AAC 設(shè)備不會(huì)阻礙語音的口頭發(fā)展，而是支持賊佳的語音和語言發(fā)展。

監(jiān)視

表 6。

對考夫曼眼腦面部綜合征患者的推薦監(jiān)測

評估有風(fēng)險(xiǎn)的親屬

有關(guān)為遺傳咨詢目的而對高危親屬進(jìn)行檢測的相關(guān)問題，請參閱遺傳咨詢。

正在研究的療法

在美國和歐洲的臨床試驗(yàn)注冊中心搜索ClinicalTrials.gov ，以獲取有關(guān)各種疾病和病癥的臨床研究信息。注意：可能沒有針對這種疾病的臨床試驗(yàn)。

遺傳咨詢

遺傳咨詢是向個(gè)人和家庭提供有關(guān)遺傳疾病的性質(zhì)、遺傳方式和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個(gè)人決定的過程。以下部分涉及遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估以及使用家族史和基因檢測來闡明家庭成員的遺傳狀況；它并非旨在解決可能出現(xiàn)的所有個(gè)人、文化或道德問題，或替代與遺傳學(xué)專業(yè)人士的咨詢。—ED。

繼承方式

Kaufman 眼腦面部綜合征 (KOS) 以常染色體隱性遺傳方式遺傳。

對家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)

先證者的父母

• 患病兒童的父母被認(rèn)為是 UBE3B 致病性變異的雜合子。

• 建議先證者 的父母進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測， 以確認(rèn)父母雙方都是 UBE3B致病性變異的雜合子， 并允許進(jìn)行高效的 反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)評估。

• 如果 僅在一個(gè)父母中檢測到致病性變異，并且父母身份測試已確認(rèn)生物學(xué)母性和親子性，則先證者中鑒定的致病性變異之一可能是 先證者的 新生事件或合子后 新生事件在馬賽克父母中 [ Jónsson et al 2017 ]。如果先證者似乎具有 純合致病變異（即相同的兩個(gè)致病變異），則需要考慮的其他可能性包括：

  • 先證者中 的單外顯子或多外顯子 缺失，序列分析未檢測到 ，導(dǎo)致純合子假象出現(xiàn)；

  • 具有 致病變異 的親本 染色體的單親同分體，導(dǎo)致 先證者的致病變異純合。

• 雜合子（攜帶者）是無癥狀的，沒有患上這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

先證者的同胞

• 如果已知父母雙方都是 UBE3B致病性變異的雜合子， 則患病個(gè)體的每個(gè)同胞在受孕時(shí)有 25% 的機(jī)會(huì)受到影響，有 50% 的機(jī)會(huì)成為無癥狀 攜帶者，并且有 25% 的機(jī)會(huì)不遺傳任何一方家族 性致病變異。

• 在患病的同胞之間觀察到一些家族內(nèi)的臨床變異性；報(bào)告的表型差異涉及癲癇發(fā)作、呼吸問題、聽力障礙的嚴(yán)重程度和程度以及 先天性畸形 [ Galarreta at al 2019 , Ürel-Demir et al 2021 ]。

• 雜合子（攜帶者）是無癥狀的，沒有患上這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

先證者的后代。迄今為止，不知道患有 考夫曼眼腦面部綜合征 的個(gè)體會(huì)繁殖。

其他家庭成員。先證者父母的每個(gè)同胞都有50% 的風(fēng)險(xiǎn)成為UBE3B致病性變異的攜帶者。

載波檢測

對有風(fēng)險(xiǎn)的親屬進(jìn)行攜帶者檢測需要事先確定家族中的UBE3B致病變異。

相關(guān)遺傳咨詢問題

家庭計(jì)劃

• 確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)和討論產(chǎn)前/ 植入前基因檢測可用性的賊佳時(shí)間是在懷孕前。

• 向攜帶者或有攜帶者風(fēng)險(xiǎn)的年輕人 提供 遺傳咨詢（包括討論對后代的潛在風(fēng)險(xiǎn)和生殖選擇）是適當(dāng)?shù)摹?/span>

產(chǎn)前檢測和胚胎植入前基因檢測

一旦在患病的家庭成員中鑒定出UBE3B致病變異，就可以進(jìn)行 考夫曼眼腦面部綜合征 的產(chǎn)前和植入前基因檢測。

對于產(chǎn)前檢查的使用，醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內(nèi)部可能存在觀點(diǎn)差異。雖然大多數(shù)中心將使用產(chǎn)前檢測視為個(gè)人決定，但討論這些問題可能會(huì)有所幫助。

資源

《人體基因序列變化與人體疾病表征》 工作人員選擇了以下特定疾病和/或傘式支持組織和/或登記處，以造福患有這種疾病的個(gè)人及其家人。《人體基因序列變化與人體疾病表征》 不對其他組織提供的信息負(fù)責(zé)。有關(guān)選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息，請單擊此處。

• 美國智力和發(fā)育障礙協(xié)會(huì) (AAIDD)

電話： 202-387-1968

傳真： 202-387-2193

www.aaidd.org

• CDC - 發(fā)育障礙

電話： 800-CDC-INFO

電子郵件： cdcinfo@cdc.gov

智力殘疾

• VOR：為智力和發(fā)育障礙的人發(fā)聲

電話： 877-399-4867

電子郵件： info@vor.net

www.vor.net

分子遺傳學(xué)

分子遺傳學(xué)和 OMIM 表中的信息可能與 《人的基因序列變化與人體疾病表處》 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 A。

考夫曼眼腦面部綜合征：基因和數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)來自以下標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)：來自HGNC的基因；來自OMIM的染色體基因座；來自UniProt的蛋白質(zhì)。有關(guān)提供鏈接的數(shù)據(jù)庫（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，請單擊此處。

表 B。

Kaufman 眼腦面部綜合征的 OMIM 條目（在 OMIM 中查看全部）

分子發(fā)病機(jī)制

UBE3B編碼蛋白質(zhì)泛素-蛋白質(zhì)連接酶 E3B，一種線粒體相關(guān)蛋白，包含一個(gè) N 端 IQ結(jié)構(gòu)域和一個(gè) C 端 HECT 結(jié)構(gòu)域。該蛋白質(zhì)較長同工型的 C 末端的 HECT 結(jié)構(gòu)域可能是泛素轉(zhuǎn)移的催化位點(diǎn)，并與 E2 結(jié)合酶形成復(fù)合物。這種蛋白質(zhì)的較短同種型缺乏 C 末端 HECT 結(jié)構(gòu)域，如果產(chǎn)生，不太可能與 E2 酶相互作用。

UBE3B 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化道和呼吸系統(tǒng)以及皮膚和其他軟組織的多個(gè)細(xì)胞譜系中高度表達(dá)。在大腦中，UBE3B 與突觸后密度分?jǐn)?shù)相關(guān)，并以細(xì)胞自主方式調(diào)節(jié)樹突分支 [ Ambrozkiewicz et al 2020 ]。

在患有 考夫曼眼腦面部綜合征 的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)的UBE3B致病變異是 HECT結(jié)構(gòu)域高度保守的氨基酸殘基中的錯(cuò)義替換，或預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致無義介導(dǎo)的mRNA衰變和/或蛋白質(zhì)截短的移碼和無義變異。這些變體可能會(huì)抑制所有 E3 連接酶活性 [ Basel-Vanagaite et al 2012 , Basel-Vanagaite et al 2014 , Ambrozkiewicz et al 2020 ]。

發(fā)病機(jī)制。功能喪失

UBE3B特定的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)注意事項(xiàng)。 UBE3B有五種轉(zhuǎn)錄變體：兩種編碼更長的轉(zhuǎn)錄本（ NM_130466.3、 NM_183415.2），包含 28 個(gè)外顯子并編碼 1,068 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)亞型（~123 kd）；三個(gè)編碼較短的轉(zhuǎn)錄變體（ NM_001270449.1、 NM_001270451.1、 NM_001270450.1），它們包含九個(gè)外顯子，預(yù)計(jì)編碼一個(gè)244個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。