【佳學(xué)基因檢測】S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測

遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀：

SAH 水解酶缺乏癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由 AHCY 基因的致病變異引起。 SAH 水解酶缺乏癥患者具有廣泛的臨床特征，包括發(fā)育遲緩、智力障礙、肌張力減退和早逝。受影響的個(gè)體通常有明顯升高的甲硫氨酸、SAM 和 SAH。肌酸激酶 (CK) 和肝功能損害在 SAH 水解酶缺乏癥患者中也很常見。甲硫氨酸限制飲食，補(bǔ)充或不補(bǔ)充肌酸和磷脂酰膽堿，已用于數(shù)名患者。

為什么新生兒應(yīng)當(dāng)做S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測？

S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH) 水解酶缺乏癥是由 AHCY 基因致病變異引起的甲硫氨酸代謝常染色體隱性遺傳病。迄今為止，通過基因檢測僅報(bào)告了 15 名患有這種疾病的患者，其中包括幾名接受飲食管理治療的患者。在S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測及其個(gè)性化治療研究中，佳學(xué)基因檢測報(bào)告了一例S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)水解酶缺乏癥的新病例，并進(jìn)行了綜合研究，重點(diǎn)關(guān)注生化特征和飲食管理的功效。與S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)水解酶缺乏相關(guān)的生化標(biāo)志物包括甲硫氨酸、肌酸激酶 (CK)、S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)和 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 水平升高。然而，S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測大數(shù)據(jù)分析表明半數(shù)病例 (6/12) 在初始評估時(shí)蛋氨酸水平正常。相反，在初始評估時(shí)，所有報(bào)告患者的 SAM 和S-腺苷同型半胱氨酸均顯著升高（SAM：范圍 1.7× -53×，中位數(shù) 21.5×；SAH：范圍 4.9× -193.8×，中位數(shù) 98.1×）。 9 名患者接受甲硫氨酸限制飲食治療，這顯著降低了所有患者的 SAM 和 SAH，但水平并未恢復(fù)正常。 CK和肝功能沒有顯示飲食治療有明顯改善。大多數(shù)患者 (5/8) 通過飲食管理表現(xiàn)出臨床改善，例如肌肉力量增加；但所有患者繼續(xù)出現(xiàn)發(fā)育遲緩，其中有兩人死于心肺驟停。這項(xiàng)研究表明，甲硫氨酸不是 SAH 水解酶缺乏癥的高效診斷生化標(biāo)志物，在患有不明原因肌張力減退、肝功能障礙或 CK 升高的新生兒的檢查中應(yīng)考慮 SAM/SAH 水平。甲硫氨酸的飲食限制在一些受影響的患者中顯示出臨床益處，應(yīng)在 SAH 水解酶缺乏癥患者中進(jìn)行試驗(yàn)。 

甲硫氨酸是一種必需氨基酸，可作為 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的前體，SAM 是 DNA、RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和其他生物底物甲基化的主要甲基供體。在甲基化反應(yīng)中提供甲基后，SAM 轉(zhuǎn)化為 S-腺苷高半胱氨酸 (SAH)。 SAH 水解酶是一種四聚體酶，可催化可逆反應(yīng)，以 NAD+ 作為輔助因子將 SAH 轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸和腺苷。然后同型半胱氨酸在鈷胺素依賴性過程中再甲基化為甲硫氨酸。 SAH 水解酶已被證明通過調(diào)節(jié)甲基化反應(yīng)在各種細(xì)胞功能中發(fā)揮作用，例如表觀遺傳穩(wěn)態(tài)、干細(xì)胞增殖、衰老和生物鐘。

佳學(xué)基因S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測

患者為男性，在 34 周時(shí)通過緊急剖腹產(chǎn)出生，原因是妊娠期分娩時(shí)間延長并伴有羊水過多和絨毛膜下血腫。出生時(shí)體重 2.39 公斤（第 78 個(gè)百分位數(shù)）、身長 45 厘米（第 66 個(gè)百分位數(shù)）和頭圍 33.5 厘米（第 97 個(gè)百分位數(shù)）。 Apgar 評分在 1 分鐘時(shí)為 6 分，在 5 分鐘時(shí)為 8 分。分娩時(shí)，注意到患者的頸索過緊、哭聲微弱、膚色暗淡、音調(diào)差，隨后由于呼吸暫停和飽和度下降而被插管。在 DOL1 收集的初始新生兒篩查 (NBS) 中，甲硫氨酸升高至 123 μmol/L，但并未引發(fā)高甲硫氨酸血癥的轉(zhuǎn)診，因?yàn)榛颊哒诮邮苋改c外營養(yǎng)（TPN 截止值 <200 μmol/L）。然后在 DOL 13 進(jìn)行了無 TPN 的重復(fù) NBS，結(jié)果正常（10 μmol/L，截止值 >6.3 至 <89 μmol/L，無 TPN），他的 NBS 報(bào)告為陰性。發(fā)現(xiàn)患者有肝功能障礙和全身肌張力減退，CK 顯著升高 1555 U/L (<355)。患者被懷疑患有先天性肌營養(yǎng)不良癥，并在一個(gè)月大時(shí)被轉(zhuǎn)移到佳學(xué)基因合作醫(yī)院進(jìn)行進(jìn)一步檢查。由于呼吸衰竭和全身肌張力減退需要?dú)夤芮虚_術(shù)和胃造口管放置，患者在新生兒 ICU 住院 3.5 個(gè)月。在 4 個(gè)月大時(shí)，全基因組測序基因檢測揭示了編碼 SAH 水解酶的 AHCY 基因中兩個(gè)意義不明的基因突變。這兩個(gè)變體，c.142G > A (p.Ala48Thr) 和 c.106C > T (p.Arg36Trp)，過去沒有報(bào)道過。鑒于他的臨床特征（神經(jīng)發(fā)育遲緩和肌張力減退）和生化特征（CK 顯著升高、轉(zhuǎn)氨酶升高和低白蛋白血癥）與 SAH 水解酶缺乏癥一致，這兩種新變異基因解碼確定為致病性。然后通過血漿蛋氨酸顯著升高 292 μmol/L（9-42 μmol/L）、SAM 顯著升高 5030 nM（33-95 nM）和 SAH 顯著升高 3290 nM（13-28 nM）進(jìn)一步證實(shí)診斷。 4個(gè)月大。同型半胱氨酸水平反復(fù)正常。蛋氨酸限制飲食、肌酸和磷脂酰膽堿補(bǔ)充劑在 4.8 個(gè)月大時(shí)開始?；颊咄ㄟ^飲食管理表現(xiàn)出肌肉力量和發(fā)育的臨床改善。在開始飲食治療后，他的生長曲線從年齡的第 50 個(gè)百分位數(shù)改善到第 75 個(gè)百分位數(shù)（圖 1A 和 B）。蛋氨酸限制飲食顯著降低了蛋氨酸、SAM 和 SAH 的水平，但 CK 和肝轉(zhuǎn)氨酶仍然升高（圖 1C-H）?；颊咭蚍磸?fù)感染多次住院后病情逐漸惡化，并在 11.8 個(gè)月大時(shí)死于心肺驟停。

S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥的生化特征和飲食管理 

SAH 水解酶缺乏癥是甲硫氨酸循環(huán)中一種罕見的遺傳性代謝紊亂。 SAH 水解酶的致病性突變損害了 SAH 向同型半胱氨酸和腺苷的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致 SAH 的積累。已提出高細(xì)胞水平的 SAH 是 SAH 水解酶缺乏癥中的毒性代謝物，因?yàn)?SAH 已被證明可抑制許多催化重要甲基化依賴性過程的甲基轉(zhuǎn)移酶。臨床上，SAH 水解酶缺乏癥是一種疾病，其疾病嚴(yán)重程度范圍從嬰兒早期死亡到成年存活，癥狀相對較輕。無論疾病嚴(yán)重程度如何，大多數(shù) SAH 水解酶缺乏癥患者都表現(xiàn)出三個(gè)主要特征：肌張力減退、認(rèn)知障礙和肝功能障礙。盡管 SAH 已在分子水平上研究多年，但 SAH 在促成 SAH 水解酶缺乏癥表型中的作用在很大程度上是未知的，因?yàn)檫@種疾病很罕見且缺乏可行的動(dòng)物模型。 

在生物化學(xué)上，SAM 和 SAH 的顯著升高是 SAH 水解酶缺乏癥的標(biāo)志。然而，SAM 和 SAH 的水平通常不會(huì)在患有肌張力減退和肝功能障礙的新生兒中進(jìn)行檢測，因?yàn)?SAH 水解酶缺乏癥是一種極為罕見的情況，而且檢測的可用性通常有限。新生兒篩查理論上可以檢測高甲硫氨酸血癥引起的 SAH 水解酶缺乏癥。盡管 SAH 水解酶缺乏癥在美國的推薦統(tǒng)一篩查小組 (RUSP) 中未被列為疾病，但代謝轉(zhuǎn)診中心可能會(huì)在新生兒篩查中調(diào)查不明原因的高甲硫氨酸血癥的原因，包括 SAH 水解酶缺乏癥和甘氨酸 N-甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥。然而，在美國進(jìn)行新生兒篩查的所有三個(gè)病例，包括我們的病例，在 NBS 中均未檢測出高甲硫氨酸血癥。低敏感性使甲硫氨酸成為用于新生兒篩查 SAH 水解酶缺乏癥的不切實(shí)際的標(biāo)記物。事實(shí)上，在初始評估時(shí)，甲硫氨酸水平僅在 50% (6/12) 的 SAH 水解酶缺乏癥患者中升高。蛋氨酸水平似乎在出生后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)增加，但據(jù)報(bào)道一名患者在兩個(gè)月大時(shí)蛋氨酸水平正常。目前尚不清楚為什么在嬰兒早期許多 SAH 水解酶缺乏癥患者的甲硫氨酸水平?jīng)]有升高。一種可能的解釋是，升高的 SAM 水平被 GNMT 緩沖，GNMT 將甘氨酸轉(zhuǎn)化為肌氨酸并防止甲硫氨酸的快速積累。實(shí)際上已經(jīng)在 SAH 水解酶缺乏癥患者中報(bào)告了升高的肌氨酸水平 。鑒于甲硫氨酸不是新生兒期 SAH 水解酶缺乏癥的高效標(biāo)志物，診斷這種非常罕見的疾病需要對患有不明原因肝功能障礙和肌張力減退伴 CK 持續(xù)升高的新生兒保持高度警惕。需要 SAM、SAH 和/或分子檢測的水平來排除疑似病例中的 SAH 水解酶缺乏癥。也可以測定 SAH 水解酶的酶活性以在研究環(huán)境中確認(rèn)診斷。 

據(jù)報(bào)道，四名 SAH 水解酶缺乏癥患者的同型半胱氨酸輕度升高 。有趣的是，所有升高的同型半胱氨酸水平都是在患者至少 8 個(gè)月大時(shí)測量的。在 8 個(gè)月以下的患者中，所有報(bào)告的同型半胱氨酸水平都在正常范圍內(nèi)。有人提出，老年時(shí)輕度升高的同型半胱氨酸繼發(fā)于未經(jīng)治療的患者中非常高水平的甲硫氨酸。因此，同型半胱氨酸不能用作 SAH 水解酶缺乏癥的診斷標(biāo)志物。 

目前尚不清楚這種情況下肝功能障礙的病因。這些證據(jù)與低白蛋白血癥和凝血病引起的肝臟合成功能受損一致。雖然沒有報(bào)告這種疾病的肝硬化影像學(xué)跡象，但據(jù)報(bào)道有一個(gè)病例在 29 歲時(shí)發(fā)展為肝細(xì)胞癌，這表明可能是慢性炎癥過程。鑒于大多數(shù)患有這種疾病的患者都是在兒童時(shí)期報(bào)告的，因此可能需要對幸存的患者進(jìn)行長期腫瘤監(jiān)測。

甲硫氨酸的飲食限制可有效降低血漿甲硫氨酸或使血漿甲硫氨酸正?；?，這就降低了 SAM 和 SAH 的水平，盡管它們?nèi)匀伙@著升高。盡管 CK 和肝功能障礙并未顯示蛋氨酸限制的改善，但超過一半的患者表現(xiàn)出肌肉力量和認(rèn)知功能的臨床改善?？紤]到兩名接受飲食管理的患者在一歲前死亡，飲食管理是否足以改變病程或減緩疾病進(jìn)展仍然值得懷疑。然而，飲食管理應(yīng)該在 SAH 水解酶缺乏癥患者中進(jìn)行試驗(yàn)，因?yàn)槟壳皼]有其他有效的治療方法。據(jù)報(bào)道，甲硫氨酸限制方案的范圍為 15 mg/kg/d 至 40 mg/kg/d。雖然根據(jù)世界衛(wèi)生組織的規(guī)定，嬰幼兒蛋氨酸的賊低安全攝入量為 15-20 mg/kg/d，但大多數(shù) SAH 水解酶缺乏癥患者的每日蛋氨酸攝入量為 20-40 mg/kg/d，這與有效地將蛋氨酸水平降低到低正常范圍。更嚴(yán)格的飲食方案可能會(huì)進(jìn)一步損害肝臟的合成功能，并且沒有顯示出額外的好處。有趣的是，一名患者在無效的飲食管理后接受了肝移植，并且在移植后 6 個(gè)月不僅在生化標(biāo)志物方面而且在臨床癥狀方面都顯示出一些有希望的改善 [12]。需要更長時(shí)間的隨訪和更多的病例來評估肝移植對 SAH 水解酶缺乏癥的益處。 

身高和體重的增長曲線分別如圖A和B所示?？v向繪制血漿甲硫氨酸 (C)、CK (D)、SAM (E)、SAH (F)、ALT (G) 和白蛋白 (H) 的趨勢。參考范圍的上限和下限顯示在每個(gè)面板中。黑色箭頭表示飲食治療的開始時(shí)間。

S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥基因檢測關(guān)鍵詞：

CK，肌酸激酶,甲硫氨酸,甲基化，S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏癥， SAH，S-腺苷同型半胱氨酸， SAM，S-腺苷甲硫氨酸。