【佳學基因檢測】巴特綜合征II型/2型產前分子診斷怎么做？
分子診斷導讀：
巴特綜合征II型/2型是一種由基因序列異常引起的疾病。巴特綜合癥是一種罕見的遺傳病，其特征為低鉀血癥、代謝性堿中毒和高腎素高醛固酮血癥。根據鑒定的遺傳缺陷，已經描述了五種不同的亞型。巴特綜合癥II型由KCNJ1基因編碼ROMK的純合或復合雜合失活突變引起。該亞型通常被描述為一種嚴重的圍產期疾病形式，常在分娩前出現多羊水癥。診斷和治療需要采用分子診斷技術。佳學基因通過基因解碼建立這一疾病的臨床表征與基因序列變化的關系，可以提供致力找到病因、阻斷遺傳的基因解碼和出于風險考慮的基因檢測。
巴特綜合征II型疾病介紹：
巴特綜合癥是由基因突變導致的，這些突變導致髓袢粗段中負責鈉氯重吸收的轉運體或通道功能受損。巴特綜合癥I型是由SLC12A1（溶質載體家族12成員1）基因突變引起的，這會導致鈉鉀2氯共轉運體（NKCC2）功能失調。巴特綜合癥II型是由KCNJ1（鉀內向整流通道亞家族J成員1）基因突變引起的，這會導致腎外髓鉀通道（ROMK）功能失調。在巴特綜合癥III型（經典巴特綜合癥）中，基因編碼氯離子通道Kb（CLC-Kb）存在突變。巴特綜合癥IVa和IVb是圍產期型巴特綜合癥。在這兩種類型中，ClC-Ka和ClC-Kb（氯離子通道Ka和Kb）存在缺陷。由于鈣敏感受體（CaSR）基因突變引起的常染色體顯性低鈣血癥可能會導致與巴特綜合癥類似的表型。除上述類型外，由于MAGED2（MAGE家族成員D）基因突變，還可能發(fā)生短暫圍產期巴特綜合癥。I型、II型、IVa型和IVb型會導致嚴重的圍產期巴特綜合癥形式，而III型通常有較晚且較輕的表現。
巴特綜合征II型基因解碼
根據《人的基因序列變化與人體疾病表征》，過去有部分機構和醫(yī)務人員認為巴特綜合征II型不是遺傳性疾病，甚至有人認為該病不是由基因引起的，巴特綜合征II型發(fā)生的內在基因原因被忽視。佳學基因通過基因解碼找到并定位了導致這一疾病發(fā)生的原因，提出了巴特綜合征II型的遺傳風險，并建議通過基因檢測明確和排除風險，讓后代、二胎不再患有巴特綜合征II型，實現巴特綜合征II型遺傳阻斷的目的。II型巴特綜合癥是由腎臟外髓鉀離子通道（ROMK）基因突變引起的，佳學基因長期關注并研究該疾病的分子機制。為了快速篩查ROMK的功能，致病基因鑒定基因解碼開發(fā)了一種酵母表達系統(tǒng)，并發(fā)現缺乏內源性鉀通道的酵母細胞可被野生型ROMK救助，但無法被含有任何一種巴特突變的ROMK蛋白救助。佳學基因還發(fā)現，相對于野生型ROMK，巴特突變蛋白的穩(wěn)定性顯著降低。然而，當存在蛋白酶體抑制劑或酵母細胞含有CDC48或SSA1基因突變時，這些突變蛋白的降解速度會減慢，這些基因是內質網相關降解（ERAD）所必需的。與這些數據一致的是，蔗糖梯度離心和間接免疫熒光顯微鏡觀察表明，大部分ROMK蛋白定位于內質網。為了將這些發(fā)現轉化到更相關的細胞類型，巴特綜合征的基因解碼測量了HEK293細胞中野生型ROMK和ROMK巴特突變體的穩(wěn)定性。與酵母相似，巴特突變蛋白的穩(wěn)定性低于野生型蛋白，并且存在蛋白酶體抑制劑時，它們的降解速度會減緩。賊后，我們發(fā)現低溫孵育可以增加巴特突變體的穩(wěn)態(tài)水平，表明致病突變體使蛋白質處于折疊失效狀態(tài)。這些發(fā)現表明，至少一部分II型巴特綜合癥患者的病理生理與ERAD途徑有關，并且未來的治療策略應該集中在糾正ROMK折疊缺陷方面。
巴特綜合征II型的基因檢測有什么用？
巴特綜合征II型的基因解碼比基因檢測更正確?？梢詤^(qū)分巴特綜合征II型和其他具有類似疾病征狀的發(fā)病原因，從而讓治療更為正確，減少試藥的時間和亂用藥的可能性。
佳學基因巴特綜合征II型的基因檢測病例
一名26歲名叫尹文斌（化名）的男子于2017年前往醫(yī)院，患有全身無力，起病于入院前4天。他回憶起曾經有類似的無力發(fā)作，曾被告知他的鉀含量較低，但他沒有注意。在系統(tǒng)回顧病史時，他透露自幼有口渴、多飲、尿和疲勞等癥狀。他的圍產期情況信息不可得知。關于他的兒童時期生長情況沒有信息，但考慮到他成年后的身高，臨床基因解碼師認為他的生長發(fā)育正常。他診斷時未服用任何藥物。他的家族史值得注意，因為他的父母是近親結婚，共有8個兄弟姐妹，沒有人患有類似的病情。他已婚并有3個健康的孩子。他的體重為64公斤，身高160厘米，脈搏89次/分鐘，血壓118/71毫米汞柱。他的檢查顯示雙下肢無力，下肢肌力為4/5，雙側巴比奇征陰性，反射完整。他的檢查結果在正常范圍內，除了下肢無力。實驗室檢查顯示血清鉀水平為1.7毫摩爾/升。在他的住院期間，他的尿鉀/肌酸酐比值為12.4毫摩爾/毫摩爾，同時血清鉀為2.8毫摩爾/升，提示腎性鉀丟失是低鉀血癥的原因。六個月后，他因急性胰腺炎入院，入院時血鉀為1.6毫摩爾/升。腹部超聲和計算機斷層掃描顯示雙腎髓質腎鈣化。他在先進次入院期間接受了靜脈注射鉀治療，并出院時使用了鉀補充劑。在第二次入院期間，他因急性胰腺炎住院，出院時使用了螺內酯和鉀補充劑。
患者出現反復低鉀血癥、腎性鉀丟失、尿氯升高、高腎素血癥和高醛固酮血癥的臨床表現，以及腎臟鈣化灶和髓質腎鈣化的證據，佳學基因合作醫(yī)生懷疑患者是Bartter綜合征。在獲得知情同意后，送檢大夫將一管由紫色蓋抗凝靜脈血送到佳學基因進行致現病基因鑒定基因解碼。高通量測序結果后使用使用正向KCNJ1引物和反向KCNJ1引物進行測序。使用兩個引物的測序顯示，在KCNJ1基因中存在一種同義突變，其中胞嘧啶核苷酸取代胸腺嘧啶核苷酸（c.658C>T），導致密碼子220處的亮氨酸被苯丙氨酸替換（L220F）。該位置在各物種中有效保守（圖2），并在同源基因中高度保守（圖3），表明該位置對該蛋白的功能至關重要。此外，此突變已被確定為Bartter綜合征的致病突變。患者的父母和兄弟姐妹未進行基因分析。根據臨床表現和遺傳結果，患者被診斷為Bartter綜合征II型。
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