【佳學(xué)基因檢測(cè)】異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷如何才能不遺傳?

遺傳阻斷導(dǎo)讀：

異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷是一種兒科疾病。佳學(xué)基因?qū)Ξ惗□］o酶A脫氫酶缺陷的發(fā)生進(jìn)行了基因解碼，并將之收入《人的基因序列變化與人體疾病表征》中，便于醫(yī)生選擇和使用，進(jìn)行異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷遺傳阻斷，也便于患者更好地進(jìn)行治療和健康管理。異丁酰輔酶 A 脫氫酶缺乏癥 (IBDHD, MIM: #611283) 是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由?；o酶 A 脫氫酶 (ACAD) 8 基因突變引起并與纈氨酸分解代謝有關(guān)。 佳學(xué)基因的研究表明，代謝異?；蚪獯a基因檢測(cè)應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜法 (MS/MS) 對(duì) 2017 年至 2020 年中國(guó)寧波的 302,993 名新生兒進(jìn)行遺傳代謝病 (IMD) 篩查。結(jié)果表明，198 名新生兒 (0.7‰) 賊初篩查為 C4 IBDHD 陽(yáng)性 -肉堿，27例（0.1‰）復(fù)篩陽(yáng)性。 27例中有21例進(jìn)行了基因診斷。 ACAD8 共發(fā)現(xiàn) 7 個(gè)復(fù)合雜合變異、3 個(gè)雙等位變異和 1 個(gè)雜合變異，致病率為 33.3%（7/21）。 此外，檢測(cè)到七種雙等位基因變異、一種?；o酶 A 脫氫酶短鏈 (ACADS) 雜合變異和一種?；o酶 A 脫氫酶短鏈/支鏈 (ACADSB) 雙等位基因變異。 進(jìn)一步研究表明，11例IBDHD患者的ACAD8突變分布于6個(gè)不同的外顯子，共計(jì)14個(gè)突變位點(diǎn)。 其中五個(gè)是已知的疑似致病位點(diǎn)（c.286G > A，c.553C > T，c.1000C > T，c.409G > A，c.500del），六個(gè)是新的突變位點(diǎn)：c.911A > T， c.904C > T，c.826G > A，c.995T > C，c.1166G > A，c.1165C > T。這一發(fā)現(xiàn)豐富了IBDHD中ACAD8的突變譜。

異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷疾病介紹：

異丁酰輔酶A脫氫酶（IBD）缺乏是破壞某些蛋白質(zhì)分解的疾病。通常，來(lái)自食物的蛋白質(zhì)被分解成氨基酸。氨基酸可以進(jìn)一步加工以提供用于生長(zhǎng)和發(fā)育的能量。患有IBD缺乏的人酶水平不足，其有助于分解纈氨酸。大多數(shù)患有IBD缺乏癥的人是無(wú)癥狀的，這意味著他們沒(méi)有任何病癥的體征或癥狀。少數(shù)患有IBD缺乏的兒童已經(jīng)發(fā)展出諸如減弱和增大的心臟（擴(kuò)張型心肌病），弱肌張力（張力減退）和發(fā)育遲緩的特征。這種疾病還可能導(dǎo)致少量的紅細(xì)胞（貧血）和血液中肉堿水平非常低，其是有助于將某些食物轉(zhuǎn)化為能量的天然物質(zhì)。與IBD缺乏相關(guān)的體征和癥狀的范圍仍不清楚，因?yàn)楹苌儆惺芾壅弑粓?bào)道。IBD（異丁酰輔酶 A 脫氫酶）是一種線粒體酶，可催化纈氨酸分解代謝中異丁酰輔酶 A 向甲基丙烯酰輔酶 A 的轉(zhuǎn)化。 IBD 由位于染色體 11q25 上的 ACAD8 (MIM 604773) 編碼。 ACAD8基因由11個(gè)外顯子組成，編碼415個(gè)氨基酸，由NH2末端a-螺旋結(jié)構(gòu)域、內(nèi)b-鏈結(jié)構(gòu)域和C-末端a-螺旋結(jié)構(gòu)域組成。 ACAD8蛋白的氨基酸序列和整體結(jié)構(gòu)與ACD家族的其他成員相似。 到目前為止，大多數(shù)已發(fā)表的 ACAD8 基因變異都出現(xiàn)在外顯子 4 和 9 中。 ACAD8基因的純合子或復(fù)合雜合子突變常引起IBDD，這是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝病。 自 1998 年新穎報(bào)道以來(lái)，該病的患病率和臨床意義一直不明，疾病的自然病程仍不明確，大多數(shù)患者無(wú)癥狀。

IBDD 的癥狀一般出現(xiàn)在嬰兒晚期或兒童期，癥狀包括喂養(yǎng)不良、發(fā)育遲緩、擴(kuò)張型心肌病、癲癇和貧血。 賊新研究發(fā)現(xiàn)，一例在成年期出現(xiàn)明顯臨床癥狀的IBDD病例表明，無(wú)癥狀的IBDD患兒在成年后有出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。 此外，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) ACAD8 的可變剪接導(dǎo)致小鼠線粒體缺陷和進(jìn)行性肝脂肪變性，表明 IBDHD 與脂肪肝之間存在相關(guān)性。 因此，IBDHD 的臨床重要性尚不清楚。 對(duì)該疾病的系統(tǒng)評(píng)估尤為緊迫，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè) IBDHD 患者。

串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種篩查遺傳性代謝紊亂的技術(shù)。 它現(xiàn)在可以在 2-3 分鐘內(nèi)對(duì)干濾紙血液樣本進(jìn)行單次測(cè)試。 可同時(shí)檢測(cè)30多種遺傳代謝病，氨基酸、有機(jī)酸、氧化脂肪酸等數(shù)十種小分子代謝物。 現(xiàn)在，可以使用單次注射的串聯(lián)質(zhì)譜法篩查新生兒的多種遺傳性代謝疾病。 由于交叉代謝途徑，酰基肉堿分析可以識(shí)別許多代謝疾病。 通過(guò)檢測(cè) C4-丁酰肉堿或異丁酰肉堿，短鏈?；o酶 A 脫氫酶缺乏癥 (SCADD [MIM 606885])、異丁酰輔酶 A 脫氫酶缺乏癥 (IBDHD [(MIM 611283]) 和乙基丙二酸腦病 (EE [MIM 201470]) 可以 此外，?；鈮A也是診斷戊二酸血癥 II 型 (GA2 [MIM 213680]) 的重要標(biāo)志物。

異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷基因解碼

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，過(guò)去有部分機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷不是遺傳性疾病，甚至有人認(rèn)為該病不是由基因引起的，異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷發(fā)生的內(nèi)在基因原因被忽視。佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼找到并定位了導(dǎo)致這一疾病發(fā)生的原因，提出了異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并建議通過(guò)基因檢測(cè)明確和排除風(fēng)險(xiǎn)，讓后代、二胎不再患有異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷，實(shí)現(xiàn)異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷遺傳阻斷的目的。IBDD的特征之一是C4?；鈮A的增加。 但除IBDD外，短鏈?；o酶A脫氫酶（SCAD）缺乏癥、丙二酸乙酯腦病、多?；o酶A脫氫酶缺乏癥和雙亞氨基谷氨酸尿癥也可導(dǎo)致C4?；鈮A升高，串聯(lián)質(zhì)譜，GC-MS生化結(jié)果 不具體。 因此，IBDD篩查多采用串聯(lián)質(zhì)譜，GC-MS輔助診斷，確診依賴基因分析。 迄今為止，ACAD8 是少有報(bào)道的與 IBDD 直接相關(guān)的基因。 ACAD8基因位于染色體11q25，包含11個(gè)外顯子。 迄今為止，已報(bào)道的ACAD8突變超過(guò)22種，其中錯(cuò)義突變賊為常見。 在本研究中，我們通過(guò)佳學(xué)基因收集的 IBDD 的遺傳圖譜鑒定了 14 個(gè)不同的 ACAD8 變異位點(diǎn)，其中有 6 個(gè)以前未被報(bào)道過(guò)。 c.286G>A變異等位基因頻率高達(dá)33.3%（7/21）； c.1000C > T變異等位基因頻率為9.5%（2/21），排名第二。 這些結(jié)果表明這兩個(gè)突變是寧波IBDD患者的熱點(diǎn)或初始突變。 除一個(gè)移碼突變外，本研究檢測(cè)到的所有位點(diǎn)突變均為錯(cuò)義突變。 在疾病數(shù)據(jù)庫(kù) DECIPHER、HGMD、ClinVar 和 gnomAD 中搜索后發(fā)現(xiàn)了 9 個(gè)未報(bào)告的突變。 與其他病例的錯(cuò)義突變不同，病例8中ACAD8的c.500del突變?yōu)槿笔蛔儭?蛋白質(zhì)的第 167 個(gè)氨基酸從絲氨酸突變?yōu)榧琢虬彼?(P.S167Mfs*7)，導(dǎo)致多肽鏈合成提前終止。 目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道該突變，經(jīng)過(guò)致病基因鑒定基因解碼懷疑為致病性突變。

異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷的基因檢測(cè)有什么用？

異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷的基因解碼比基因檢測(cè)更正確?？梢詤^(qū)分異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷和其他具有類似疾病征狀的發(fā)病原因，從而讓治療更為正確，減少試藥的時(shí)間和亂用藥的可能性。

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