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【佳學基因檢測】中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥基因解碼基因檢測

中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥基因檢測是對英文疾病名稱medium chain aryl-CoA dehydrogenase deficiency,簡稱為MCAD,MIM 號碼為201450的疾病進行的各類基因檢測的總稱?;蚪獯a表明該病是由于中鏈?;o酶A脫氫酶功能缺陷,中鏈脂肪酸β氧化受阻,導致能量生成減少和毒性代謝中間產物蓄積引起的疾病,屬于常染色體隱性遺傳代謝病。

佳學基因檢測】中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥基因解碼基因檢測
 

中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥概述

中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥基因檢測是對英文疾病名稱medium chain aryl-CoA dehydrogenase deficiency,簡稱為MCAD,MIM 號碼為201450的疾病進行的各類基因檢測的總稱?;蚪獯a表明該病是由于中鏈?;o酶A脫氫酶功能缺陷,中鏈脂肪酸β氧化受阻,導致能量生成減少和毒性代謝中間產物蓄積引起的疾病,屬于常染色體隱性遺傳代謝病。
 

中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥流行病學

近年來,隨著新生兒疾病篩查的開展,MCAD其發(fā)病率逐漸明確,不同國家差異較大,白種人中患病率較高。英國約9.4/10萬,加拿大約7.1/10萬,澳大利亞約5.2/10萬,美國約5.2/10萬,德國約12.3/10萬,荷蘭約21.1/10萬,奧地利約4/10萬,沙特阿拉伯約5.5/10萬。在北歐地區(qū),該病是繼苯丙氨酸血癥后的第二最常見的遺傳代謝病。亞洲患病率較低,日本新生兒患病率約1.9/10萬。上海新華醫(yī)院篩查54萬新生兒,確診4例,患病率為0.7/10萬。
 

中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥發(fā)病機制

MCAD是?;鵆oA脫氫酶家族成員之一,MCAD前體蛋白由421個氨基酸構成,其中前25個氨基酸為前導肽,后396個氨基酸為成熟多肽,折疊為同源四聚體蛋白,與異源二聚體電子轉運黃素蛋白(ETF)相互作用,位于線粒體基質,在肝臟、骨骼肌、心肌、皮膚成纖維細胞中均有表達。該酶特異性作用于含6-12個碳的中鏈長度的酰基CoA,催化α、β-碳原子各脫下一個氫原子,參與中鏈脂肪酸β氧化反應的領先步。其中脫下的成對氫原子與ETF的輔基黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD)結合,再經由ETF脫氫酶轉運至線粒體呼吸鏈,進行氧化磷酸化產生ATP。而脫氫產生的烯酰基CoA在烯?;鵆oA水合酶、羥?;鵆oA脫氫酶和酮?;鵆oA硫解酶這三個酶的依次作用下,生成1分子乙酰CoA和少兩個碳原子的?;鵆oA,完成一次β氧化過程。脂肪酸代謝生成的乙酰COA可進入三羧酸循環(huán)有效氧化分解,產生ATP為機體提供能量;也可在肝臟中生成酮體,長期饑餓、糖供應不足時,代替葡萄糖成為腦組織及肌肉的主要能源。MCAD活性降低或有效缺失,導致中鏈脂肪酸代謝受阻,乙酰CoA生成減少,繼而ATP及酮體生成減少;線粒體內中鏈?;鵆oA蓄積,導致酰基CoA/游離CoA比值增大,抑制了丙酮酸脫氫酶復合體(催化丙酮酸轉化為乙酰CoA)和α-酮戊二酸脫氫酶復合體(催化α-酮戊二酸轉化為琥珀酰CoA)活性,累及糖的有氧氧化及三羧酸循環(huán),進一步導致ATP釋放減少。由于能量缺乏,導致糖酵解加速,體內葡萄糖和糖原被消耗的同時,糖異生作用被抑制,當患者未及時補充葡萄糖,其血糖可能極低。在線粒體內蓄積的中鏈?;鵆oA主要通過以下三種途徑代謝:①與甘氨酸結合,產生己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、癸酰甘氨酸,通過腎臟排出,減輕毒性產物的作用;②與肉堿結合,產生己酰肉堿(C6),辛酰肉堿(C8) 癸肉堿(C10),進一步代謝,但常導致繼發(fā)性肉堿缺乏,是造成脂肪酸氧化障礙的另一機制;③轉運到微粒體進行ω氧化,產生二羧酸(己二酸、辛二酸、癸二酸),這些二羧酸有很強的肝毒性作用,其中以辛二酸為甚。有研究指出,有毒代謝物如辛酸、葵烯酸、順式-4-辛酸的蓄積,導致大腦皮層氧化應激,引起明顯脂質過氧化和蛋白氧化損傷,并減弱非酶組織抗氧化防御系統(tǒng)等,可能是MCAD腦病的發(fā)病機制之一。
 

中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥基因解碼如何指導基因檢測?

本病屬于常染色體隱性遺傳病,MCAD的編碼基因Acadm位于常染色體1p31.1,包含12個外顯子,迄今已報道95種突變,以錯義突變?yōu)橹饕蛔冾愋?,約占總突變類型的60%。最常見的突變是位于第11外顯子的c.985A→G突變,導致其編碼的成熟蛋白第304位(相當于前體蛋白第329位)賴氨酸被谷氨酸取代,即K304E(或K329E)。 Khalid等分析K304E純合突變患兒的種族,發(fā)現約94%為白種人,沒有亞裔和黑色人種患兒,提示該突變具有特異的種族起源,估算白種人中K304E攜帶者頻率為1/65。根據早期英國學者的報道,臨床診斷為MCAD的患者中,K304E突變約占總突變等位基因的90%,其中81%的患者為該突變的純合突變,18%的患者為該突變的復合雜合突變。而德國的一項新生兒疾病篩查顯示,確診為MCAD的患兒中,K304E突變約占總突變等位基因的63%,其中47%的患兒為該突變的純合突變,32%的患兒為該突變的復合雜合突變。

MCAD的第二個常見突變是c.199T→ C,導致其編碼的成熟蛋白第42位(相當于前體蛋白第67位)酪氨酸被組氨酸取代,即Y42H(或Y67H),其攜帶者頻率為1/500。已檢出的c.199T→C以復合雜合突變形式存在,尚未發(fā)現攜帶該突變純合突變的患者。

在日本人中449-452del4突變最為常見。阿拉伯人的始祖突變可能是c.362C→T。目前我國還沒有關于MCAD患者突變譜的報道,臺灣學者曾對新生兒篩查出的患兒進行c.985A→G靶突變檢測,未發(fā)現該突變攜帶者。

Acadm突變影響MCAD功能的方式多種多樣.包括:表達減少或無效表達、改變蛋白折疊方式、影響催化性能及特異性、降低與底物親和力、降低與配體結合穩(wěn)定性、增加熱敏感性、增加對蛋白水解敏感性等。幾乎所有突變均存在熱不穩(wěn)定性,這可能是患者處于感染發(fā)熱時易于急性發(fā)病的原因。但不同突變對溫度升高的敏感性不同,Nasser等的研究表明,K304E的熱不穩(wěn)定性并不是導致出現癥狀的主要因素,而T168A的熱穩(wěn)定性明顯降低可能是發(fā)病的主要分子機制。

MCAD基因型與臨床表型的關系尚不明確,由于基因與基因的相互作用,基因與環(huán)境(包括細胞外環(huán)境和機體外環(huán)境或壓力因素)的相互作用,均可能影響該病的自然進程,故通過基因型不能正確預測患者的臨床表型及疾病的嚴重程度。
 

中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥臨床表現

MCAD患者大多在出生后3個月-3歲之間發(fā)病,少部分在新生兒期或成人期發(fā)病,也有患者無癥狀。MCAD患者可一次或多次發(fā)病,通常都有誘發(fā)因素,以長時間饑餓最為常見,并發(fā)感染性疾病也是常見的誘因。早期發(fā)病的MCAD患兒,其先進癥狀以嗜睡和嘔吐常見,也可表現為抽搐、窒息等,常迅速進展為昏迷或死亡。急性發(fā)病期常有典型的低血糖表現,嚴重時血糖可低至檢測不到,部分患者血糖正常,血糖降低伴尿酮體陰性有助于診斷,然而,有時盡管患者表現為低酮癥,尿中仍可測到酮體,會導致誤診。50%的患兒伴有肝臟腫大,肝活檢可見大量脂質堆積。影像學檢查發(fā)現部分患兒發(fā)生腦水腫。心臟損害表現較為罕見。

成人期發(fā)病的MCAD患者,臨床表現多樣,可有多器官受損,包括肌肉、肝臟、神經系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)等。其中嘔吐是最常見的癥狀,肝臟腫大相對少見,妊娠期出現癥狀的患者表現為急性脂肪肝。多數患者有急性非炎癥性腦病。心臟損害表現較早期發(fā)病的患兒多見。約1/3的患者出現橫紋肌溶解,肌酸激酶顯著增高,并伴有肌紅蛋白尿,可能與劇烈運動或大量飲酒有關。MCAD患者死亡率較高,發(fā)病的患兒中約25%死亡,成人期急性發(fā)病的患者死亡率更高,可達到50%。疾病發(fā)作間歇期患者往往表現正常。約1/3的急性發(fā)病后存活的MCAD患者出現后遺癥,包括生長發(fā)育遲滯、運動發(fā)育遲緩、智力障礙(智力測試IQ常低于70)、語言發(fā)育缺陷、心理行為問題、癲癇、腦癱、偏癱、慢性肌無力等。另外,在隨訪過程中還發(fā)現,部分患者(包括未發(fā)病、一次或多次發(fā)病的患者)有疲勞、肌痛和運動耐力減退等骨骼肌損害的主訴癥狀。
 

中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥基因檢測前實驗室檢查

1.常規(guī)實驗室檢查  低酮型低血糖、轉氨酶升高、血氨升高、肌酸激酶升高、代謝性酸中毒等

2.血酸基肉堿譜檢測  血?;鈮A譜檢測可發(fā)現C6-C10升高,其中C8升高顯著,是該病的特征性變化,因此臨床應用中將C8作為MCAD新生兒篩查、臨床診斷和隨訪監(jiān)測的主要指標。當繼發(fā)性肉堿缺乏時,游離肉堿水平極低,而C6-C10升高不明顯。結合血C8/C10比值可提高診斷的敏感性及正確性。

3.尿有機酸檢測  疾病發(fā)作期尿氣相色潛質譜有機酸分析發(fā)現尿二羧酸(如己二酸、辛二酸、癸二酸等)濃度升高,但病情穩(wěn)定時二羧酸正常。因此尿氣相色譜質譜分析只適用于病情發(fā)作時檢測,不適于新生兒篩查。MCAD患者尿?;拾彼岱治鍪峭ㄟ^同位素稀釋分析法對尿中己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、癸酰甘氨酸、3-苯丙甘氨酸和環(huán)庚甘氨酸等進行定量檢測,也可通過尿氣相色譜質譜技術進行分析,即使無癥狀的患者,也能檢測出尿?;拾彼崴缴?,可用于新生兒篩查和隨訪監(jiān)測。

4.酶學檢查  通過檢測患者白細胞、成纖維細胞、肝細胞、肌細胞或羊水細胞中的還原型ETF以測定患者MCAD的酶活性,可以確診該病另外,酶活性檢測結合基因型分析有助于估計發(fā)病風險和指導治療。研究發(fā)現,酶殘余活性高于10%,臨床表現較輕;而酶活性低于10%時,癥狀較重。

5.基因突變檢測  基因突變分析有助于診斷及產前診斷。
 

中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥基因解碼進行診斷和鑒別診斷】

1.診斷  MCAD無特異性的臨床表現,對于原因不明的肝大、肌無力、低酮型低血糖及運動、智力發(fā)育遲緩的患者需要懷疑脂肪酸氧化病的可能,結合實驗室檢查有助于診斷,血?;鈮A譜中C8>0.3μmmol/L,是診斷的關鍵,輔助診斷標準包括血C6、C10、C8/C2, C8/C10, C8/C12等升高,尿中己二酸、辛二酸、癸二酸、己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、癸酰甘氨酸、3-苯丙甘氨酸和環(huán)庚日氨酸等濃度增高。酶學分析證實MCAD活性降低或Acadm基因突變檢測,可進一步明確診斷。另外,對于妊娠期出現急性脂肪肝等妊娠并發(fā)癥的患者應引起重視,患者自身或其胎兒可能為MCAD患者

2.鑒別診斷

(1) MCAD要和Reye綜合征鑒別:患兒出現急性非炎癥性腦病伴血氨升高、肝功能異常及肝活檢提示脂肪浸潤,易被誤診為Reve綜合征。兩者鑒別主要依靠血漿酞基肉堿譜分析,Reye綜合征無酰基肉堿水平增高。

(2)與戊二酸血癥Ⅱ型鑒別:戊二酸血癥Ⅱ型也可表現為嗜睡、嘔吐、低酮型低血糖、肝臟腫大、急性腦病等,與MCAD的部分生化檢測結果相似,如血漿中鏈?;鈮A水平升高,尿己二酸、辛二酸、癸二酸等有機酸濃度增高。但戊二酸血癥Ⅱ型患者還有短鏈及長鏈等多種血?;鈮A水平升高,其他有機酸如戊二酸、2-羥戊二酸、乙基丙二酸等大量排泄,另外,尿苯丙甘氨酸水平正常也有鑒別診斷意義。因此,通過血串聯(lián)質譜酰基肉堿譜檢測和尿氣相色譜質譜有機酸分析,一般不難鑒別。

(3)與其他遺傳病鑒別:如酪氨酸血癥、瓜氨酸血癥Ⅱ型及半乳糖血癥患者,可伴有長鏈?;鈮A增高,但同時伴有瓜氨酸、甲硫氨酸或酪氨酸,因此對于伴有氨基酸增高的患者需與氨基酸代謝病鑒別。
 

中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥的治療

MCAD總的治療原則包括平時注意避免饑餓、急性發(fā)作期積極又恤處理。

1.避免饑餓  Derks等研究MCAD患兒可耐受饑餓的時間最大值,推薦6個月-1歲為8小時,1-2歲為10小時,>2歲可達到12小時。嬰兒期患兒需頻繁喂養(yǎng)以提供充足熱量攝入防止過多脂肪動員;幼兒期患兒可在睡前給子生玉米淀粉(1.5-2g/kg)以盡力做到夜間足夠葡萄糖供應;而年長患兒可不給予加餐。對于“健康”的患者,平時可正常飲食,即脂肪攝入可達到總熱量的30%-35%、碳水化合物占50%-55%、蛋自質占10%-15%。但也有學者認為適量減少脂肪的攝入量對于預防疾病的急性發(fā)作是有益的。當患兒處于胃腸炎、上呼吸道感染、發(fā)熱等狀態(tài)時,應增加碳水化合物的攝入,有學者推薦及早入院治療以防止病情惡化。

2.急性期處理  糾正低血糖和補充足量液體及電解質是改善代謝失衡和清除有毒代謝物的關鍵。當患者存在低血糖時,應立即給予0.5-lg/kg葡萄糖溶液快速靜脈滴注(每分鐘5-8mg/kg),隨后在維持足量葡萄糖溶液靜脈滴注的同時給予適量電解質,患者血糖水平需維持在5mmo1/L以上。

 3.肉堿治療  對于補充肉堿治療MCAD尚存在爭議。許多學者認為每天50-100mg/kg的肉堿補充有利于糾正常見的繼發(fā)性肉堿缺乏,并促進有毒代謝物的排泄。但另一種觀點認為不補充肉堿,治療效果也理想,長期應用肉堿反而增加了患者的治療成本。

4.女性患者妊娠及分娩期的治療  妊娠期葡萄糖消耗增加會導致血糖降低和酮體增高,且患者饑餓耐受力降低,因此避免饑餓尤為重要。分娩時,尤其在產程延長和手術過程中要給予葡萄糖靜滴,并及時監(jiān)測代謝水平和肝功。
 

中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏癥預防

1.新生兒篩查  部分MCAD患兒癥狀不典型或無癥狀,當長期饑餓或能量需求增加時會急性發(fā)病,甚至出現嬰兒猝死綜合征。隨著串聯(lián)質譜技術的發(fā)展和應用,許多國家和地區(qū)已將該病列入新生兒疾病篩查項目,明顯提高了患兒檢出率。串聯(lián)質譜技術能檢測到無癥狀MCAD新生兒血漿中升高的?;鈮A,其中,C8升高較為高效,C8/Cl0、C8/C2可作為輔助診斷。研究證實,早期診斷、合理治療可有效降低MCAD患者的死亡率和殘疾率。

2.在明確基因型的基礎上,可進行產前診斷,預防疾病。

3.對確診為MCAD患者的其他家庭成員進行生化檢查及突變分析,有助于發(fā)現無癥狀的該病患者,盡早采取預防措施,避免急性發(fā)病。

4.MCAD患者平時應注意  避免長時間空腹,避免食用富含中鏈甘油三酯的配方食品,避免過量飲酒,并發(fā)感染性疾病時增加碳水化合物的攝入或入院接受治療。


(責任編輯:佳學基因)
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