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【佳學基因檢測】遺傳性肺泡蛋白沉積癥基因解碼、基因檢測

一．肺泡蛋白沉積癥基因檢測總述

肺泡蛋白沉積癥基因檢測是對英文疾病名稱為pulmonary alveolar proteinosis，簡稱為PAP的疾病進行的各種不同的基因檢測的總稱。肺泡蛋白沉積癥又稱Rosen-Castle-man-Liebow綜合征。是一種以肺泡和細支氣管腔內(nèi)充滿嗜伊紅性細顆粒狀蛋白性物質(zhì)為特征的彌漫性肺部疾病。ICD編碼免疫系統(tǒng)罕見病呼吸道罕見?。焊鶕?jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病的ICD編碼是J84.0。常被歸屬為免疫系統(tǒng)遺傳病、呼吸道遺傳病。1958年Rosen等新穎描述了PAP，其多見于中年患者，男性多于女性。本病臨床罕見，臨床表現(xiàn)無特異性，容易誤診。以肺泡和細支氣管腔內(nèi)充滿PAS染色陽性，來自肺的富磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)為其特征。好發(fā)于青中年，男性發(fā)病約3倍于女性。病因未明，可能與免疫功能障礙（如胸腺萎縮、免疫缺損、淋巴細胞減少等）有關。粉塵尤以接觸矽塵的動物可引起PAP，故認為可能是對某些刺激物的非特異反應，導致肺泡巨噬細胞分解，產(chǎn)生PAS陽性蛋白質(zhì)。

二．什么樣的人應當做肺泡蛋白沉積癥基因檢測？

PAP臨床表現(xiàn)多種多樣，無特異性?；颊叽蠖嗥鸩‰[匿，最主要的臨床癥狀是漸進性呼吸困難，其他伴隨癥狀有輕、中度咳嗽，通常干咳無痰，亦有咳不等量的白色泡沫樣黏痰；可還有乏力、體重減輕、低熱等癥狀。高熱往往是繼發(fā)感染或合并其他疾病所致。早期體格檢查往往無明顯的陽性體征，一些病程較長或是進行性發(fā)展的病例可有杵狀指或紫紺，有的因肺內(nèi)繼發(fā)感染聞及明顯濕啰音。本疾病可自發(fā)緩解，也可因并發(fā)肺炎和呼吸衰竭而死亡。

發(fā)病多隱襲，典型癥狀為活動后氣急，以后進展至休息時亦感氣急，咳白色或黃色痰、乏力、消瘦。繼發(fā)感染時，有發(fā)熱、膿性痰。少數(shù)病例可無癥狀，僅X線有異常表現(xiàn)。呼吸功能障礙隨著病情發(fā)展而加重，呼吸困難伴紫紺亦趨嚴重。

胸部X線表現(xiàn)為從兩側(cè)肺門向外放散的彌散性邊緣模糊細小結(jié)節(jié)陰影，常融合成片狀，病灶之間有代償性氣腫或形成小透亮區(qū)。[1]

三．佳學基因肺泡蛋白沉積癥基因檢測大數(shù)據(jù)分析

本疾病可發(fā)生于各年齡段，從新生兒到80歲以上老人均可患病，但大多數(shù)見于20-50歲，平均年齡39歲，男性多于女性，男女之比約為2.65:1，世界各地發(fā)病沒有差異，據(jù)估計每年發(fā)病率在0.36-3.7/1000000。

四．肺泡蛋白沉積癥基因解碼可以指導基因檢測

PAP分為3種類型：先天性、原發(fā)性和繼發(fā)性。先天性PAP主要發(fā)生在嬰兒，為常染色體隱性遺傳，可能由編碼活性物質(zhì)或GM-CDF受體基因突變引起。原發(fā)性PAP約占90%，通常認為與GM-CSF抗體有關，GM-CSF抗體阻斷了肺泡巨噬細胞的激活導致肺泡巨噬細胞清除表面活性物質(zhì)功能下降，而大多數(shù)患者的血清中可檢測到GM-CSF抗體；此外，原發(fā)性PAP還可能與吸煙有關。繼發(fā)性PAP約占10%，主要見于成年人，通常認為與GM-CSF信號缺失、巨噬細胞數(shù)量以及功能異常有關。

五．肺泡蛋白沉積癥基因檢測揭示發(fā)病病因

肺泡表面活性物質(zhì)是由磷脂及其表面活性蛋白組成，其功能主要是降低肺泡表面張力。肺泡表面活性物質(zhì)主要由II型肺泡上皮細胞合成和分泌，并主要由肺泡巨噬細胞對其降解及再循環(huán)保持動態(tài)平衡，合成、分泌過多或清除功能受損均可導致肺泡腔內(nèi)活性物質(zhì)沉積。目前研究認為PAP可能由肺泡表面活性物質(zhì)代謝異?；蚍闻菥奘杉毎麑λ鼈兊那宄惓Ｓ嘘P；也可能與粉塵或化學物質(zhì)吸入引起機體的特異性反應或自身免疫機制障礙等有關。本病為對吸入的化學刺激物的非特異性過敏性反應；有學者認為與機體免疫缺陷有關；本癥又常伴有各種真菌及細菌感染；本癥偶可見家族性，提示與遺傳因素有關；有一小部分先天性PAP與肺泡表面活性物質(zhì)蛋白B缺乏有關。

六．肺泡蛋白沉積癥基因檢測與臨床診斷

根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和胸片及支氣管鏡作肺活檢及病理檢查可以確診。此外，BALF檢查結(jié)合病史和臨床表現(xiàn)、胸部X線，可對大多數(shù)PAP患者作出診斷。如表1所示。

表1 常用的實驗室檢查方法

檢查方法	評判標準
痰液檢查	PAS染色可見PAS陽性蛋白質(zhì)顆粒，含有針葉狀結(jié)晶分層小體。但因小兒痰液常被吞入消化道而無法收集，且痰液受口腔分泌物污染，混雜脫屑細胞和其他蛋白質(zhì)，故診斷價值不大。
血液檢查	在無肝臟病變情況下，血清乳酸脫氫酶（LDH）常升高；恢復健康時，LDH即轉(zhuǎn)為正常。血常規(guī)檢查，常半數(shù)病例淋巴細胞減少，可見血清IgA降低。
X線檢查	典型X線胸片可見肺門周圍細小彌漫性羽毛狀浸潤陰影，從肺門向肺邊緣擴散，呈蝴蝶裝，略似肺水腫；或表現(xiàn)為軟狀低密度的結(jié)節(jié)狀陰影，呈蝶形分布。有時兩肺下葉顯示浸潤性病變，或有些患者開始時呈結(jié)節(jié)狀密度增深影，從兩下葉浸潤進展為整個大葉實變。病灶之間有代償性肺氣腫或形成小透亮區(qū)?？v隔明顯增寬，X線酷像肺水腫，但無K—B線。
胸部CT檢查	尤其是高分辨CT對PAP有很大診斷價值。病變肺組織常呈毛玻璃樣改變，葉間葉內(nèi)胸膜增厚而不規(guī)則。
肺功能測定	顯示限制性通氣功能障礙，肺活量下降。呈彌散功能障礙。動脈血氣分析提示血氧飽和度減低及慢性堿中毒。
支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查	典型的肺泡灌洗液呈乳狀或濃稠液淺黃液體。在光鏡下見炎癥細胞間有大量形態(tài)不規(guī)則、大小不等的嗜酸性顆粒狀脂蛋白樣物質(zhì)，PAS染色陽性。

七．肺泡蛋白沉積癥基因檢測確診后的治療

由于部分患者的肺部可以自行緩解，因此對于癥狀輕微或無臨床癥狀的患者，可以不馬上進行治療，適當觀察一段時間，當病人癥狀明顯加重或病人不能維持正?；顒訒r，可以考慮進行治療。試用蛋白溶解酶霧化吸入或間歇正壓呼吸器吸入。行支氣管肺灌洗術是迄今惟一被證明有效的治療方法。用每升含10g乙酰半胱氨酸和7500U肝素的生理鹽水行肺灌洗清除肺泡內(nèi)物質(zhì)，曾收到良效。單純的生理鹽水灌洗可獲同樣效果。支氣管肺泡灌洗通過BAIL，將沉積在肺泡的表面活性物質(zhì)排出，從而改善肺通氣和換氣功能，很多情況下僅能暫時緩解癥狀，需定期反復進行。如表2所示。

表2 治療手段

治療方法	治療標準
藥物治療	對于癥狀輕微或生理功能損害較輕的患者，可以考慮使用溶解黏液的氣霧劑或口服碘化鉀治療，但效果均不高效。有人曾試用胰蛋白酶霧化吸入，雖然可使部分病人癥狀有所改善，但體外試驗發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶并不能消化肺泡內(nèi)沉積物，加之胰蛋白酶霧化吸入療程長，可引起支氣管痙攣、發(fā)熱、胸痛、支氣管炎等副作用，因而逐漸被臨床放棄。糖皮質(zhì)激素對病癥無治療作用，而且由于本病容易合并感染，糖皮質(zhì)激素的使用可能會促進繼發(fā)感染，所以臨床上不提倡使用糖皮質(zhì)激素。
全肺灌洗	全肺灌洗是治療該病癥最為有效的方法。適應癥：只要病人診斷明確，日?；顒邮艿矫黠@限制，均可認為具有全肺灌洗的指征：1診斷明確；2分流率＞10%；3呼吸困難等癥狀明顯；4顯著的運動后低氧血癥。全肺灌洗需在全身麻醉下進行：病人麻醉后經(jīng)口插入雙腔氣管插管，在確定雙腔管的位置正確后，分別向支氣管內(nèi)套囊（一般位于左主支氣管內(nèi)）和氣管套囊充氣，以盡力做到雙側(cè)肺有效密閉，然后用100%的純氧給雙肺通氣至少20分鐘，以洗出肺泡內(nèi)的氮氣。在進行全肺灌洗過程中應密切監(jiān)測病人的血壓、血氧飽和度及灌洗肺的液體平衡。一側(cè)肺灌洗之后，是否立即行對側(cè)肺灌洗，需取決于病人的當時情況而定。如果病人情況不允許，可于2～3天后再行另一側(cè)肺灌洗。全肺灌洗的主要優(yōu)點是灌洗較為有效，患者可于灌洗后48小時內(nèi)癥狀和生理指標得到改善，一次灌洗后可以很長時間不再灌洗。其缺點是所需技術條件較高，具有一定的危險性。全肺灌洗的主要并發(fā)癥是：①肺內(nèi)分流增加，影響氣體交換。②灌注的生理鹽水流入對側(cè)肺。③低血壓。④液氣胸。⑤支氣管痙攣。⑥肺不張。⑦肺炎等。
經(jīng)纖維支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗	具有安全、簡便、易推廣使用、可反復進行以及病人易接受等優(yōu)點。由于整個灌洗過程較長，可給予患者鼻導管吸氧。灌洗后肺部常有少量細濕啰音，第2天?？勺詣酉?。必要時可適當使用口服抗生素，以預防感染。經(jīng)纖維支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗與全肺灌洗相比，前者對肺泡蛋白沉積物的清除不及后者，因而常需反復多次灌洗。
GM-CSF代替療法	由于在粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）基因缺失的小鼠肺臟出現(xiàn)了與人類肺泡蛋白沉著癥類似的改變，所以有學者試用GM-CSF治療該病癥。到目前為止，國外使用GM-CSF共治療反應良好，表現(xiàn)在呼吸困難癥狀明顯改善，動脈血氧分壓上升，運動耐力增加。胸部X線檢查：雙肺浸潤陰影明顯吸收，有病例反應不好，考慮可能與GM-CSF/IL-3/IL-5受體β鏈缺陷或體內(nèi)存在抗GM-CSF抗體有關。故這種新療法的療效尚需要更多臨床證實。

八．肺泡蛋白沉積癥基因檢測確診后的預后

20%～25%的肺泡蛋白沉著癥患者可以自行緩解，大部分患者需要進行治療。肺泡灌洗使肺泡蛋白沉著癥患者的預后有了明顯改善。有60%的患者經(jīng)灌洗治療后，病情可以改善或治好。有少數(shù)患者盡管反復灌洗，病情仍呈進行性發(fā)展，最終可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。影響肺泡蛋白沉著癥預后的另一重要因素是肺部繼發(fā)感染，由于肺泡蛋白沉著癥患者肺泡巨噬細胞功能障礙、肺泡表面活性物質(zhì)異常導致下呼吸道防御功能降低以及肺泡腔內(nèi)蛋白樣物質(zhì)沉積易于細菌生長等因素共同存在，使得肺泡蛋白沉著癥患者發(fā)生肺部感染，尤其是機會感染的幾率大大增加，是導致死亡的重要因素。