【佳學基因檢測】男性原發(fā)性肺絨毛膜癌基因檢測報告

原發(fā)性肺絨毛膜癌基因檢測導讀

原發(fā)性肺絨毛膜癌是一種極為罕見的惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤，難以發(fā)現(xiàn)預后較差。大多數(shù)絨毛膜癌起源于性腺，例如卵巢和睪丸?；蚪獯a基因檢測分析總結了41例臨床案例，便于呼吸科醫(yī)生和患者參考。

案例描述

絨毛膜早期診斷基因檢測應用團隊報道了一名 65 歲男子在接受 X 光檢查時發(fā)現(xiàn)肺部有陰影。在手術前進行正電子發(fā)射斷層掃描（PET]以排除轉移性疾病?；颊呓邮芰巳S單孔胸腔鏡左上肺切除和淋巴結清掃術。手術很順利，術后第四天就出院了。術后病理：惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤（絨毛膜癌]。術后對患者進行基因檢測，發(fā)現(xiàn)腫瘤蛋白p53（TP53]、NRAS原癌基因（NRAS]和成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1]發(fā)生突變。

基因檢測科普快餐式結論

原發(fā)性肺絨毛膜癌是一種極為罕見的高度惡性的腫瘤，早期難以發(fā)現(xiàn)。通過對以往文獻的分析，積極治療的患者比未治療的患者生存期更長（P=0.0051]。根據(jù)不同的治療方案，包括手術在內的患者比未手術的患者具有更好的生存率（P=0.027]。因此，一旦確診，手術切除聯(lián)合放化療的綜合治療對改善患者預后具有重要意義。

關鍵詞： 男性，原發(fā)性肺絨癌（PPC]，治療，基因檢測，病例報告

絨毛膜癌癥基因檢測介紹

絨毛膜癌是一種高度惡性的滋養(yǎng)細胞腫瘤，可分泌β-人絨毛膜促性腺激素（HCG]，常發(fā)生于宮內妊娠。它很少發(fā)生在性腺之外。原發(fā)性肺絨毛膜癌 [PPC] 極為罕見，尤其是在男性中 。通過報告一例男性原發(fā)性肺絨毛膜癌，絨毛膜早期診斷基因檢測應用團隊希望通過分析以往的文獻和基因檢測結果，提高診斷的正確性，并為該病的發(fā)病機制和治療提供新的見解。絨毛膜早期診斷基因檢測應用團隊根據(jù) CARE 報告清單呈現(xiàn)以下文章。

案例展示

絨毛膜早期診斷基因檢測應用團隊報道一名 65 歲男性在接受 X 線檢查時發(fā)現(xiàn)肺部有實性結節(jié)陰影?？寡字委焹芍芎螅幱盁o明顯變化。該患者入院后常規(guī)體格檢查正常，睪丸大小相等，未見結節(jié)、腫塊。胸部計算機斷層掃描 [CT] 顯示左上肺有一個 34 mm × 25 mm 的腫瘤。強化后未見明顯強化，無胸膜增厚及淋巴結腫大，無胸腔積液。常規(guī)實驗室檢查正常，術前未檢測患者尿液和血液中的HCG水平。術前 PET 排除了轉移性疾病并確定了患者對手術治療的耐受性（圖 1A、1B]。絨毛膜早期診斷基因檢測應用團隊賊初認為該患者可能是肺癌患者?；颊咧吧眢w狀況良好，家中無此病患者?；颊呓邮芰巳S單孔胸腔鏡左上肺切除術和淋巴結清掃術。手術順利，四天后患者出院。腫塊尺寸為4.2厘米×3.8厘米×2.9厘米，顏色灰褐色、灰紅色，略堅韌，邊界尚清晰。鏡下病理：惡性腫瘤壞死。免疫組化結果：HCG[+]、過氧化氫酶樣 3 [CATA-3][+]、SMARCA4[+]、細胞角蛋白 7 [CK7][+]、細胞角蛋白 [CK][+]、部分 P40[+] , NUT[-], 轉錄終止因子 1 [TTF-1][-], vimentin [VIM][-] [圖 1C-1I]。結合病理和免疫組織化學染色考慮惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤（絨毛膜癌]。夾層主動脈下淋巴結、主動脈旁淋巴結、隆突下淋巴結、肺門淋巴結、葉間淋巴結未見淋巴結轉移。術后病理分期：pT2bN0M0，IIa期，R0切除。

圖1:患者術前影像學照片和術后免疫組化結果。（一個]。術前 PET 顯示肺外未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。[B] 胸部計算機斷層掃描顯示左肺上葉有陰影。[C] 腫瘤細胞擴散成碎片，有大面積出血、壞死和細胞異型性。共有三個成分：合體滋養(yǎng)細胞、細胞滋養(yǎng)細胞和中間滋養(yǎng)細胞（蘇木精和伊紅染色，×200]。[D] HCG在腫瘤細胞的細胞質中呈免疫陽性[×200]。[E] SALL-4 在大多數(shù)腫瘤細胞的細胞核中呈中度陽性 [×200]。[F] GATA-3 在單核滋養(yǎng)層細胞中呈核陽性 [×200]。[G] P40 在單核滋養(yǎng)層細胞中呈核陽性 [×200]。[H] α-抑制素在合胞滋養(yǎng)層細胞中呈細胞質陽性 [×200]。[I] CK7在腫瘤細胞胞漿中呈彌漫性強陽性[×200]。GATA-3，過氧化氫酶樣 3；CK7，細胞角蛋白 7；HCG，人絨毛膜促性腺激素；PET，正電子發(fā)射斷層掃描。

術后患者基因檢測：腫瘤蛋白p53（TP53]基因第8外顯子錯義突變（NM_000546.5]，c.818G>T（p.R273L]，豐度：56.50%。NRAS原癌基因（NRAS]基因（NM_002524.4]拷貝數(shù)擴增，染色體位置：1，拷貝數(shù)：4。成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1]基因（NM_023110.2]第18外顯子移碼突變c． 2370_2371del [p.E792fs]，豐度為 36.73%。程序性死亡配體 1 [ PD - L1 ] [1%< 腫瘤細胞 <50%] [圖 2]。

圖 2:基因檢測結果包括64個基因。

本研究中進行的所有程序均符合機構和/或國家研究委員會的倫理標準以及赫爾辛基宣言（2013 年修訂]。從患者那里獲得了書面知情同意書，以出版本病例報告和隨附的圖像。書面同意的副本可供本刊編輯部審閱。

男性絨毛膜基因檢測三甲醫(yī)院應用分析

絨毛膜癌是滋養(yǎng)層細胞的高度惡性腫瘤，主要發(fā)生在女性身上。大多數(shù)絨癌起源于性腺，例如卵巢和睪丸。性腺外絨癌一般發(fā)生在身體的中線，如縱隔、腹膜后、松果體和顱骨中部 ?；仡?953-2021年文獻34篇，其中男性原發(fā)性肺絨毛膜癌41例。因此，原發(fā)性肺絨毛膜癌極為罕見。

文獻回顧了 41 名男性原發(fā)性肺絨毛膜癌患者，年齡從 4 個月到 77 歲不等，平均年齡 49.7 歲。對有相關臨床資料的32例患者進行分析，診斷時僅有4例患者無癥狀。大多數(shù)患者（28例]有癥狀，占87.5%。賊常見的癥狀為咳嗽（16例]、咯血（15例]、胸痛（9例]，4例出現(xiàn)呼吸困難癥狀。男子女性型乳房是該病的一個顯著征兆（4 例]。大多數(shù)腫瘤發(fā)生在右側（14例]，部分腫瘤發(fā)生在雙肺（5例]。此外，肺絨毛膜癌易發(fā)生轉移和反復。共發(fā)現(xiàn)19例（59.4%]患者出現(xiàn)轉移和反復，其中腦轉移11例。對于 原發(fā)性肺絨毛膜癌，

由于發(fā)生率極低，影像診斷缺乏經驗。肺絨癌CT常表現(xiàn)為實性結節(jié)陰影，易與肺癌混淆。此類患者早期無明顯癥狀。當男性患者發(fā)現(xiàn)肺部陰影有男子女性型乳房征象時，應高度懷疑肺絨毛膜癌的可能。此外，這些患者的血HCG水平也比平時高很多。因此，患者血HCG異常升高對診斷絨癌具有重要提示意義。同時，HCG 的血液水平對于監(jiān)測治療效果和反復也特別重要。

絨癌的病理形態(tài)表現(xiàn)為腫瘤細胞呈巢狀、實片狀排列，有大面積壞死和明顯出血。它由具有中等透明細胞質的單核滋養(yǎng)層細胞（包括細胞滋養(yǎng)層細胞和中間滋養(yǎng)層細胞]和大型多核巨細胞（合體滋養(yǎng)層]組成。后者有明顯的異型性，胞漿豐富，呈粉紅色染色，或有空泡。原發(fā)性絨癌中多核巨細胞的數(shù)量和體積通常比巨細胞癌少且小，HCG表達不如原發(fā)性絨癌明顯升高。此外，診斷時還應注意排除巨細胞間變性癌和未分化癌的可能診斷。所以，免疫組化染色結果對做出正確診斷具有重要作用。此前，我院已報告20例絨癌免疫組化診斷經驗。研究人員認為，GATA-3、CK7、p63、p40、CD10陽性，CK5/6、TTF-1、Napsin A陰性對絨癌的診斷有重要的提示作用。Huang的研究表明，GATA-3的表達可能是滋養(yǎng)細胞分化的組織特異性標志物，對絨癌的診斷具有重要意義。Gasparri 的團隊報道，CK7、AE1/AE3 和 CD10 在肺絨毛膜癌中可能呈陽性，而 TTF-1 和抑制素則呈陰性。肺絨毛膜癌臨床少見，易誤診，易與鱗癌、巨細胞癌、腺癌、惡性黑色素瘤相混淆。因此，顯微鏡檢查結合免疫組化結果對于診斷絨癌至關重要。

原發(fā)性肺絨毛膜癌的預后極差。回顧以往文獻，只有6名患者存活超過1年。對文獻中的患者進行分組，與未治療的患者相比，治療的患者生存期更長（P=0.0051]。根據(jù)治療方案的不同，包括手術在內的患者的生存率高于未進行手術的患者（P=0.027]（圖 3]。雖然目前該病尚無統(tǒng)一的治療指南，但在回顧以往病例后，絨毛膜早期診斷基因檢測應用團隊認為手術治療可能是原發(fā)性肺絨毛膜癌的主要治療選擇，對提高患者的生存率具有重要意義。此外，由于原發(fā)性肺絨毛膜癌惡性程度高、生長快、反復轉移、轉移快，需要術后化療和預防性顱腦放療來提高患者的生存率。而且，隨著靶向治療和免疫治療的不斷發(fā)展，這類治療的療效也值得探索。

圖 3：不同組的 Kaplan-Meier 生存曲線分析。[A] 治療組；[B] 非治療組。手術組和非手術組。

二代測序顯示患者TP53基因第8外顯子存在錯義突變（Nm_000546.5]。該基因第273位原始精氨酸突變?yōu)榱涟彼?，改變了其編碼蛋白的功能，編碼蛋白的突變可能與預后不良的非小細胞肺癌（NSCLC]有關。TP53是人類癌癥中賊常見的突變基因?；蚬δ芡蛔兊膯适е戮幋a的P53蛋白失去對細胞生長、凋亡和DNA修復的調節(jié)作用，從而導致腫瘤。TP53基因功能消失在腫瘤中主要是由于單核苷酸錯義突變，這些突變廣泛分布在整個基因中。不幸的是，沒有批準的靶向藥物靶向這種基因突變用于腫瘤治療 。

NRAS是 RAS 癌基因家族的成員，在各種癌癥中發(fā)生功能改變。NRAS可通過激活 PI3K/AKT、MAPK/ERK、NF-κB 等下游通路促進腫瘤發(fā)生。同時，NRAS參與 EGFR 信號傳導，NRAS突變使基因持續(xù)活躍，導致細胞增殖并賊終癌變。此外，NRAS的突變狀態(tài)對靶向臨床治療具有決策作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤NRAS突變患者中 PD-L1 的表達相對較高，這類患者可能會受益于基于免疫的治療。

由FGFR1編碼的蛋白質是 FGFR 家族的成員。該受體可通過識別配體和激活下游信號通路如MAPK、PI3K/ATK、PLCγ和JAK-STAT來促進細胞增殖和侵襲。值得一提的是，泛FGFR抑制劑厄達非替尼已被批準用于FGFR基因異常的局部晚期或轉移性膀胱癌。

隨著免疫治療在癌癥治療中地位的不斷提高，免疫檢查點抑制劑如程序性死亡受體1（PD-1]/PD-L1抑制劑已成為腫瘤治療的新藥，在多種腫瘤中發(fā)揮了重要作用?；驒z測顯示患者腫瘤中存在 PD-L1。免疫療法和傳統(tǒng)化學療法的結合能否提高患者的生存率？

絨毛膜基因檢測應用共識（標準探討）

原發(fā)性肺絨毛膜癌是一種極為罕見且高度惡性的腫瘤。沒有商定的治療指南。一旦確診，手術切除聯(lián)合放化療的綜合治療對改善患者預后具有重要意義。此外，對此類疾病進行基因和分子檢測，可為探索其發(fā)病機制、早期診斷和靶向治療提供新思路。
 

Primary pulmonary choriocarcinoma in male: report a case with genetic testing and review of the literature.

Zhang X, Ding B, Chen L, Huang X, Zhang K, Wang Z, Yao F.Transl Cancer Res. 2022 Jun;11[6]:1844-1849. doi: 10.21037/tcr-21-2627.PMID: 35836509