【佳學(xué)基因檢測(cè)】男性原發(fā)性肺絨毛膜癌基因檢測(cè)報(bào)告

原發(fā)性肺絨毛膜癌基因檢測(cè)導(dǎo)讀

原發(fā)性肺絨毛膜癌是一種極為罕見(jiàn)的惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，難以發(fā)現(xiàn)預(yù)后較差。大多數(shù)絨毛膜癌起源于性腺，例如卵巢和睪丸?；蚪獯a基因檢測(cè)分析總結(jié)了41例臨床案例，便于呼吸科醫(yī)生和患者參考。

案例描述

絨毛膜早期診斷基因檢測(cè)應(yīng)用團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一名 65 歲男子在接受 X 光檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部有陰影。在手術(shù)前進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描（PET]以排除轉(zhuǎn)移性疾病。患者接受了三維單孔胸腔鏡左上肺切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)。手術(shù)很順利，術(shù)后第四天就出院了。術(shù)后病理：惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（絨毛膜癌]。術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)腫瘤蛋白p53（TP53]、NRAS原癌基因（NRAS]和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1]發(fā)生突變。

基因檢測(cè)科普快餐式結(jié)論

原發(fā)性肺絨毛膜癌是一種極為罕見(jiàn)的高度惡性的腫瘤，早期難以發(fā)現(xiàn)。通過(guò)對(duì)以往文獻(xiàn)的分析，積極治療的患者比未治療的患者生存期更長(zhǎng)（P=0.0051]。根據(jù)不同的治療方案，包括手術(shù)在內(nèi)的患者比未手術(shù)的患者具有更好的生存率（P=0.027]。因此，一旦確診，手術(shù)切除聯(lián)合放化療的綜合治療對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

關(guān)鍵詞： 男性，原發(fā)性肺絨癌（PPC]，治療，基因檢測(cè)，病例報(bào)告

絨毛膜癌癥基因檢測(cè)介紹

絨毛膜癌是一種高度惡性的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，可分泌β-人絨毛膜促性腺激素（HCG]，常發(fā)生于宮內(nèi)妊娠。它很少發(fā)生在性腺之外。原發(fā)性肺絨毛膜癌 [PPC] 極為罕見(jiàn)，尤其是在男性中 。通過(guò)報(bào)告一例男性原發(fā)性肺絨毛膜癌，絨毛膜早期診斷基因檢測(cè)應(yīng)用團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)分析以往的文獻(xiàn)和基因檢測(cè)結(jié)果，提高診斷的正確性，并為該病的發(fā)病機(jī)制和治療提供新的見(jiàn)解。絨毛膜早期診斷基因檢測(cè)應(yīng)用團(tuán)隊(duì)根據(jù) CARE 報(bào)告清單呈現(xiàn)以下文章。

案例展示

絨毛膜早期診斷基因檢測(cè)應(yīng)用團(tuán)隊(duì)報(bào)道一名 65 歲男性在接受 X 線(xiàn)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部有實(shí)性結(jié)節(jié)陰影?？寡字委焹芍芎螅幱盁o(wú)明顯變化。該患者入院后常規(guī)體格檢查正常，睪丸大小相等，未見(jiàn)結(jié)節(jié)、腫塊。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描 [CT] 顯示左上肺有一個(gè) 34 mm × 25 mm 的腫瘤。強(qiáng)化后未見(jiàn)明顯強(qiáng)化，無(wú)胸膜增厚及淋巴結(jié)腫大，無(wú)胸腔積液。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查正常，術(shù)前未檢測(cè)患者尿液和血液中的HCG水平。術(shù)前 PET 排除了轉(zhuǎn)移性疾病并確定了患者對(duì)手術(shù)治療的耐受性（圖 1A、1B]。絨毛膜早期診斷基因檢測(cè)應(yīng)用團(tuán)隊(duì)賊初認(rèn)為該患者可能是肺癌患者?；颊咧吧眢w狀況良好，家中無(wú)此病患者?；颊呓邮芰巳S單孔胸腔鏡左上肺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)。手術(shù)順利，四天后患者出院。腫塊尺寸為4.2厘米×3.8厘米×2.9厘米，顏色灰褐色、灰紅色，略堅(jiān)韌，邊界尚清晰。鏡下病理：惡性腫瘤壞死。免疫組化結(jié)果：HCG[+]、過(guò)氧化氫酶樣 3 [CATA-3][+]、SMARCA4[+]、細(xì)胞角蛋白 7 [CK7][+]、細(xì)胞角蛋白 [CK][+]、部分 P40[+] , NUT[-], 轉(zhuǎn)錄終止因子 1 [TTF-1][-], vimentin [VIM][-] [圖 1C-1I]。結(jié)合病理和免疫組織化學(xué)染色考慮惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（絨毛膜癌]。夾層主動(dòng)脈下淋巴結(jié)、主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、隆突下淋巴結(jié)、肺門(mén)淋巴結(jié)、葉間淋巴結(jié)未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后病理分期：pT2bN0M0，IIa期，R0切除。

圖1:患者術(shù)前影像學(xué)照片和術(shù)后免疫組化結(jié)果。（一個(gè)]。術(shù)前 PET 顯示肺外未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。[B] 胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示左肺上葉有陰影。[C] 腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散成碎片，有大面積出血、壞死和細(xì)胞異型性。共有三個(gè)成分：合體滋養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和中間滋養(yǎng)細(xì)胞（蘇木精和伊紅染色，×200]。[D] HCG在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中呈免疫陽(yáng)性[×200]。[E] SALL-4 在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核中呈中度陽(yáng)性 [×200]。[F] GATA-3 在單核滋養(yǎng)層細(xì)胞中呈核陽(yáng)性 [×200]。[G] P40 在單核滋養(yǎng)層細(xì)胞中呈核陽(yáng)性 [×200]。[H] α-抑制素在合胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中呈細(xì)胞質(zhì)陽(yáng)性 [×200]。[I] CK7在腫瘤細(xì)胞胞漿中呈彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性[×200]。GATA-3，過(guò)氧化氫酶樣 3；CK7，細(xì)胞角蛋白 7；HCG，人絨毛膜促性腺激素；PET，正電子發(fā)射斷層掃描。

術(shù)后患者基因檢測(cè)：腫瘤蛋白p53（TP53]基因第8外顯子錯(cuò)義突變（NM_000546.5]，c.818G>T（p.R273L]，豐度：56.50%。NRAS原癌基因（NRAS]基因（NM_002524.4]拷貝數(shù)擴(kuò)增，染色體位置：1，拷貝數(shù)：4。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1]基因（NM_023110.2]第18外顯子移碼突變c． 2370_2371del [p.E792fs]，豐度為 36.73%。程序性死亡配體 1 [ PD - L1 ] [1%< 腫瘤細(xì)胞 <50%] [圖 2]。

圖 2:基因檢測(cè)結(jié)果包括64個(gè)基因。

本研究中進(jìn)行的所有程序均符合機(jī)構(gòu)和/或國(guó)家研究委員會(huì)的倫理標(biāo)準(zhǔn)以及赫爾辛基宣言（2013 年修訂]。從患者那里獲得了書(shū)面知情同意書(shū)，以出版本病例報(bào)告和隨附的圖像。書(shū)面同意的副本可供本刊編輯部審閱。

男性絨毛膜基因檢測(cè)三甲醫(yī)院應(yīng)用分析

絨毛膜癌是滋養(yǎng)層細(xì)胞的高度惡性腫瘤，主要發(fā)生在女性身上。大多數(shù)絨癌起源于性腺，例如卵巢和睪丸。性腺外絨癌一般發(fā)生在身體的中線(xiàn)，如縱隔、腹膜后、松果體和顱骨中部 。回顧1953-2021年文獻(xiàn)34篇，其中男性原發(fā)性肺絨毛膜癌41例。因此，原發(fā)性肺絨毛膜癌極為罕見(jiàn)。

文獻(xiàn)回顧了 41 名男性原發(fā)性肺絨毛膜癌患者，年齡從 4 個(gè)月到 77 歲不等，平均年齡 49.7 歲。對(duì)有相關(guān)臨床資料的32例患者進(jìn)行分析，診斷時(shí)僅有4例患者無(wú)癥狀。大多數(shù)患者（28例]有癥狀，占87.5%。賊常見(jiàn)的癥狀為咳嗽（16例]、咯血（15例]、胸痛（9例]，4例出現(xiàn)呼吸困難癥狀。男子女性型乳房是該病的一個(gè)顯著征兆（4 例]。大多數(shù)腫瘤發(fā)生在右側(cè)（14例]，部分腫瘤發(fā)生在雙肺（5例]。此外，肺絨毛膜癌易發(fā)生轉(zhuǎn)移和反復(fù)。共發(fā)現(xiàn)19例（59.4%]患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和反復(fù)，其中腦轉(zhuǎn)移11例。對(duì)于 原發(fā)性肺絨毛膜癌，

由于發(fā)生率極低，影像診斷缺乏經(jīng)驗(yàn)。肺絨癌CT常表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)陰影，易與肺癌混淆。此類(lèi)患者早期無(wú)明顯癥狀。當(dāng)男性患者發(fā)現(xiàn)肺部陰影有男子女性型乳房征象時(shí)，應(yīng)高度懷疑肺絨毛膜癌的可能。此外，這些患者的血HCG水平也比平時(shí)高很多。因此，患者血HCG異常升高對(duì)診斷絨癌具有重要提示意義。同時(shí)，HCG 的血液水平對(duì)于監(jiān)測(cè)治療效果和反復(fù)也特別重要。

絨癌的病理形態(tài)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞呈巢狀、實(shí)片狀排列，有大面積壞死和明顯出血。它由具有中等透明細(xì)胞質(zhì)的單核滋養(yǎng)層細(xì)胞（包括細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞和中間滋養(yǎng)層細(xì)胞]和大型多核巨細(xì)胞（合體滋養(yǎng)層]組成。后者有明顯的異型性，胞漿豐富，呈粉紅色染色，或有空泡。原發(fā)性絨癌中多核巨細(xì)胞的數(shù)量和體積通常比巨細(xì)胞癌少且小，HCG表達(dá)不如原發(fā)性絨癌明顯升高。此外，診斷時(shí)還應(yīng)注意排除巨細(xì)胞間變性癌和未分化癌的可能診斷。所以，免疫組化染色結(jié)果對(duì)做出正確診斷具有重要作用。此前，我院已報(bào)告20例絨癌免疫組化診斷經(jīng)驗(yàn)。研究人員認(rèn)為，GATA-3、CK7、p63、p40、CD10陽(yáng)性，CK5/6、TTF-1、Napsin A陰性對(duì)絨癌的診斷有重要的提示作用。Huang的研究表明，GATA-3的表達(dá)可能是滋養(yǎng)細(xì)胞分化的組織特異性標(biāo)志物，對(duì)絨癌的診斷具有重要意義。Gasparri 的團(tuán)隊(duì)報(bào)道，CK7、AE1/AE3 和 CD10 在肺絨毛膜癌中可能呈陽(yáng)性，而 TTF-1 和抑制素則呈陰性。肺絨毛膜癌臨床少見(jiàn)，易誤診，易與鱗癌、巨細(xì)胞癌、腺癌、惡性黑色素瘤相混淆。因此，顯微鏡檢查結(jié)合免疫組化結(jié)果對(duì)于診斷絨癌至關(guān)重要。

原發(fā)性肺絨毛膜癌的預(yù)后極差?；仡櫼酝墨I(xiàn)，只有6名患者存活超過(guò)1年。對(duì)文獻(xiàn)中的患者進(jìn)行分組，與未治療的患者相比，治療的患者生存期更長(zhǎng)（P=0.0051]。根據(jù)治療方案的不同，包括手術(shù)在內(nèi)的患者的生存率高于未進(jìn)行手術(shù)的患者（P=0.027]（圖 3]。雖然目前該病尚無(wú)統(tǒng)一的治療指南，但在回顧以往病例后，絨毛膜早期診斷基因檢測(cè)應(yīng)用團(tuán)隊(duì)認(rèn)為手術(shù)治療可能是原發(fā)性肺絨毛膜癌的主要治療選擇，對(duì)提高患者的生存率具有重要意義。此外，由于原發(fā)性肺絨毛膜癌惡性程度高、生長(zhǎng)快、反復(fù)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移快，需要術(shù)后化療和預(yù)防性顱腦放療來(lái)提高患者的生存率。而且，隨著靶向治療和免疫治療的不斷發(fā)展，這類(lèi)治療的療效也值得探索。

圖 3：不同組的 Kaplan-Meier 生存曲線(xiàn)分析。[A] 治療組；[B] 非治療組。手術(shù)組和非手術(shù)組。

二代測(cè)序顯示患者TP53基因第8外顯子存在錯(cuò)義突變（Nm_000546.5]。該基因第273位原始精氨酸突變?yōu)榱涟彼?，改變了其編碼蛋白的功能，編碼蛋白的突變可能與預(yù)后不良的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC]有關(guān)。TP53是人類(lèi)癌癥中賊常見(jiàn)的突變基因?；蚬δ芡蛔兊膯适?huì)導(dǎo)致編碼的P53蛋白失去對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和DNA修復(fù)的調(diào)節(jié)作用，從而導(dǎo)致腫瘤。TP53基因功能消失在腫瘤中主要是由于單核苷酸錯(cuò)義突變，這些突變廣泛分布在整個(gè)基因中。不幸的是，沒(méi)有批準(zhǔn)的靶向藥物靶向這種基因突變用于腫瘤治療 。

NRAS是 RAS 癌基因家族的成員，在各種癌癥中發(fā)生功能改變。NRAS可通過(guò)激活 PI3K/AKT、MAPK/ERK、NF-κB 等下游通路促進(jìn)腫瘤發(fā)生。同時(shí)，NRAS參與 EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)，NRAS突變使基因持續(xù)活躍，導(dǎo)致細(xì)胞增殖并賊終癌變。此外，NRAS的突變狀態(tài)對(duì)靶向臨床治療具有決策作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤NRAS突變患者中 PD-L1 的表達(dá)相對(duì)較高，這類(lèi)患者可能會(huì)受益于基于免疫的治療。

由FGFR1編碼的蛋白質(zhì)是 FGFR 家族的成員。該受體可通過(guò)識(shí)別配體和激活下游信號(hào)通路如MAPK、PI3K/ATK、PLCγ和JAK-STAT來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲。值得一提的是，泛FGFR抑制劑厄達(dá)非替尼已被批準(zhǔn)用于FGFR基因異常的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌。

隨著免疫治療在癌癥治療中地位的不斷提高，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如程序性死亡受體1（PD-1]/PD-L1抑制劑已成為腫瘤治療的新藥，在多種腫瘤中發(fā)揮了重要作用?；驒z測(cè)顯示患者腫瘤中存在 PD-L1。免疫療法和傳統(tǒng)化學(xué)療法的結(jié)合能否提高患者的生存率？

絨毛膜基因檢測(cè)應(yīng)用共識(shí)（標(biāo)準(zhǔn)探討）

原發(fā)性肺絨毛膜癌是一種極為罕見(jiàn)且高度惡性的腫瘤。沒(méi)有商定的治療指南。一旦確診，手術(shù)切除聯(lián)合放化療的綜合治療對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。此外，對(duì)此類(lèi)疾病進(jìn)行基因和分子檢測(cè)，可為探索其發(fā)病機(jī)制、早期診斷和靶向治療提供新思路。
 

Primary pulmonary choriocarcinoma in male: report a case with genetic testing and review of the literature.

Zhang X, Ding B, Chen L, Huang X, Zhang K, Wang Z, Yao F.Transl Cancer Res. 2022 Jun;11[6]:1844-1849. doi: 10.21037/tcr-21-2627.PMID: 35836509