【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)指導(dǎo)下度伐利優(yōu)靶向藥物療效的臨床實(shí)驗(yàn)

基因檢測(cè)為小細(xì)胞肺癌選擇度伐優(yōu)單抗的療效如何？

基因檢測(cè)指導(dǎo)下度伐利優(yōu)靶向藥物療效的臨床實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)介紹 durvalumab 聯(lián)合依托泊苷加卡鉑或順鉑對(duì)未經(jīng)治療的成人廣泛期小細(xì)胞肺癌成人患者的療效，如開(kāi)放標(biāo)簽（對(duì)研究者和患者不知情，但不向申辦者公開(kāi)）多中心 III 期 CASPIAN 試驗(yàn)中評(píng)估的那樣。

CASPIAN 入組患者（n =  805），年齡≥ 18 歲（在日本≥ 20 歲），具有未經(jīng)治療的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)記錄的 ES-SCLC，WHO 體能狀態(tài)評(píng)分為 0 或 1，根據(jù)實(shí)體反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量疾病腫瘤 (RECIST) [版本 1.1]，一線鉑類化療的適用性，研究開(kāi)始后的預(yù)期壽命≥ 12 周，以及足夠的器官和骨髓功能?；加谢顒?dòng)性或既往自身免疫性或炎癥性疾病的患者；不受控制的并發(fā)疾病或活動(dòng)性感染；或胸部放療史或計(jì)劃的胸部鞏固放療被排除。

根據(jù)計(jì)劃的鉑（卡鉑或順鉑）對(duì)隨機(jī)化進(jìn)行分層。符合條件的患者以 1:1:1 的比例（每組 6 人）隨機(jī)接受 durvalumab (1500 mg) 聯(lián)合化療 [其中包括依托泊苷 80-100 mg/m 2（在每 21 天的第 1-3 天給藥）天周期）加上研究者選擇的卡鉑曲線下面積 5–6 mg/mL/min 或順鉑 75–80 mg/m 2（在每個(gè)周期的第 1 天給藥）]、durvalumab 加 tremelimumab (75 mg) 加化療，或單獨(dú)化療（每 3 周賊多 6 個(gè)周期加上化療停止后可選的預(yù)防性顱腦照射）。接受免疫療法治療的患者每 3 周接受四個(gè)周期的鉑-依托泊苷加 durvalumab，有或沒(méi)有 tremelimumab，然后每 4 周接受 durvalumab 維持治療。所有藥物均經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。治療一直持續(xù)到不可接受的毒性、滿足其他停藥標(biāo)準(zhǔn)或疾病進(jìn)展，但如果有臨床獲益的證據(jù)，則允許在疾病進(jìn)展后繼續(xù)治療。

兩個(gè)主要終點(diǎn)是 OS，在意向治療人群中評(píng)估，比較 durvalumab 聯(lián)合化療與單獨(dú)化療，以及 durvalumab 聯(lián)合 tremelimumab 聯(lián)合化療與單獨(dú)化療。次要終點(diǎn)包括 PFS、客觀緩解率（ORR；未確認(rèn)）[均由研究者根據(jù) RECIST 1.1 版評(píng)估]、18 個(gè)月時(shí)的 OS 率、6 個(gè)月和 12 個(gè)月時(shí)的 PFS 率以及安全性。在主要 OS 分析和次要 PFS 分析中使用具有守門策略的分層多重測(cè)試程序（即僅在兩個(gè) OS 主要分析均達(dá)到顯著性時(shí)才測(cè)試 PFS），如果其中一個(gè) OS 分析結(jié)果達(dá)到，則該研究被認(rèn)為是積極的統(tǒng)計(jì)顯著性。

在計(jì)劃的中期分析時(shí)（數(shù)據(jù)截止日期為 2019 年 3 月 11 日），durvalumab 聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比的 OS 達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性閾值; 因此，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議向申辦者揭露這些群體，盡管正在進(jìn)行后續(xù)行動(dòng)，但中期分析被認(rèn)為是該比較的正式統(tǒng)計(jì)測(cè)試的賊終結(jié)果 。本節(jié)中的討論將僅限于已批準(zhǔn)的 durvalumab 加化療組合，不會(huì)進(jìn)一步討論 durvalumab 加 tremelimumab 加化療組合的發(fā)現(xiàn)，該組合在中期分析時(shí)未達(dá)到預(yù)定的統(tǒng)計(jì)顯著性閾值或更新的（賊終）分析。

在 CASPIAN 試驗(yàn)中，durvalumab 聯(lián)合依托泊苷加順鉑或卡鉑治療初治廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的療效

DUR durvalumab 、EP鉑（研究者選擇卡鉑或順鉑）加依托泊苷、HR風(fēng)險(xiǎn)比、OR比值比、ORR客觀反應(yīng)率、OS總生存期、PFS 無(wú)進(jìn)展生存期

* p  = 0.0047，** p =  0.0032（標(biāo)稱）與 EP

主要終點(diǎn)；定義為從隨機(jī)分組到因任何原因死亡的時(shí)間

b次要終點(diǎn)；定義為從隨機(jī)化到客觀疾病進(jìn)展或在沒(méi)有進(jìn)展的情況下因任何原因死亡的日期的時(shí)間

c未確認(rèn)的 ORR（次要終點(diǎn)）；定義為在 ≥ 1 次就診時(shí)有效緩解或部分緩解的患者比例

d中值

e達(dá)到聲明統(tǒng)計(jì)顯著性的界限（即p < 0.0178）

f由于分層研究設(shè)計(jì)，無(wú)法在多重測(cè)試程序中測(cè)試 PFS 的顯著性

在基線時(shí)，durvalumab 聯(lián)合化療 ( n  = 268) 和化療 ( n =  269) 治療組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征大體相似。在兩組中，大多數(shù)患者為男性 (70%)、白人 (84%)，年齡 < 65 歲（60%；中位年齡 63 歲），患有 IV 期疾病 (90%) 并且 WHO 體能狀態(tài)為1 (65%)。共有 10% 的患者有腦或 CNS 轉(zhuǎn)移，39% 的患者有肝轉(zhuǎn)移 。

在中期分析的數(shù)據(jù)截止時(shí)，OS 的中位隨訪持續(xù)時(shí)間為 14.2 個(gè)月，發(fā)生了 336 例死亡（durvalumab 加化療組和單獨(dú)化療組分別發(fā)生 155 例和 181 例事件；成熟度為 62.6%） . 與單獨(dú)化療相比，在 ES-SCLC 的一線治療中將 durvalumab 添加到含鉑-依托泊苷的化療中顯著延長(zhǎng)了 OS，風(fēng)險(xiǎn)比 (HR) 為 0.73（95% CI 0.59–0.91；p  = 0.0047）；durvalumab 加化療組的中位 OS 比單獨(dú)化療組長(zhǎng) 2.7 個(gè)月。根據(jù)計(jì)劃的鉑類、年齡、性別、WHO 體力狀況、吸煙狀況、腦或 CNS 轉(zhuǎn)移、診斷時(shí)的疾病分期、種族，在所有預(yù)先指定的亞組中也觀察到 durvalumab 聯(lián)合化療優(yōu)于單獨(dú)化療的 OS 獲益（即 HR < 1）和地區(qū)。durvalumab 聯(lián)合化療的 12 個(gè)月和 18 個(gè)月 OS 率分別為 54% 和 34%（對(duì)比單獨(dú)化療的 40% 和 25%）。

在期中分析時(shí)，durvalumab 加化療組和單純化療組分別有 226 例和 233 例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。durvalumab 加化療組和單獨(dú)化療組的中位 PFS 相似，但 durvalumab 加化療組的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)化療組低 22%。由于 CASPIAN 的分層設(shè)計(jì)，無(wú)法在中期分析的多重測(cè)試程序中正式測(cè)試 PFS 的顯著性。durvalumab 聯(lián)合化療組的 6 個(gè)月和 12 個(gè)月 PFS 率分別為 45% 和 18%（對(duì)比單獨(dú)化療組的 46% 和 5%）。

與單獨(dú)化療組相比，durvalumab 加化療組中有更高比例的患者具有未經(jīng)證實(shí)的客觀反應(yīng)。在初始反應(yīng)后不到 4 周進(jìn)行確認(rèn)掃描的患者中，durvalumab 加化療組和單獨(dú)化療組的確認(rèn) ORR 分別為 68% 和 58%；每組確認(rèn)反應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間為 5.1 個(gè)月。在 durvalumab 加化療組和單純化療組確認(rèn)有反應(yīng)的患者中，6 個(gè)月時(shí)仍保持反應(yīng)的患者估計(jì)百分比分別為 39% 和 34%，12 個(gè)月時(shí)分別為 23% 和 6% 。

在對(duì)在日本招募的患者（ n =  34；中位隨訪 12.5 個(gè)月）進(jìn)行的預(yù)先計(jì)劃的亞組分析中，與單獨(dú)化療（ n = 16  ）相比，在化療中加入 durvalumab（ n = 18）與 OS 的 HR 相關(guān)0.77 [（95% CI 0.26–2.26）；中位 OS 未達(dá)到 vs. 15.2 個(gè)月]，12 個(gè)月時(shí)的估計(jì) OS 率為 72.2% 和 60.2%。在 durvalumab 聯(lián)合化療和單純化療組中，中位 PFS 分別為 4.5 和 4.7 個(gè)月（HR 0.90；95% CI 0.43–1.89），確認(rèn)的 ORR 分別為 89% 和 69%（比值比 3.64；95% CI 0.65–28.75）。

根據(jù)歐洲癌癥研究和治療組織生活質(zhì)量問(wèn)卷核心 30 (QLQ-C30) [version 3] 及其肺癌模塊，生活質(zhì)量問(wèn)卷-肺癌 13 (QLQ-LC13)。對(duì)于關(guān)鍵的預(yù)先指定的疾病相關(guān)癥狀 [咳嗽、呼吸困難和胸痛（通過(guò) QLQ-LC13 測(cè)量）和疲勞和食欲不振 (QLQ-C30)]，在 12 個(gè)月內(nèi)或直到疾病進(jìn)展之前癥狀負(fù)擔(dān)的減少數(shù)值是在 durvalumab 加化療組和單獨(dú)化療組均觀察到。組間差異（標(biāo)稱p = 0.009) 支持 durvalumab 加化療明顯改善基線食欲不振?？傮w健康狀況/生活質(zhì)量 (QoL)、所有功能量表（認(rèn)知、情感、身體、角色和社會(huì)）以及所有 QLQ-C30 和 QLQ-LC13 癥狀量表的惡化時(shí)間更長(zhǎng)（即 HR < 1） durvalumab 聯(lián)合化療組優(yōu)于單獨(dú)化療組。

在更新分析的數(shù)據(jù)截止點(diǎn)（2020 年 1 月 27 日），OS 的中位隨訪持續(xù)時(shí)間為 25.1 個(gè)月，兩個(gè)治療組發(fā)生了 441 例死亡（durvalumab 加化療組和化療組分別發(fā)生了 210 例和 231 例事件）單獨(dú)組；82.1% 成熟度）。更新的 OS 分析和額外 11 個(gè)月的隨訪表明，與中期分析的結(jié)果一致，durvalumab 聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比，OS 持續(xù)改善。在所有預(yù)先指定的亞組 以及根據(jù)疾病程度定義的事后亞組（僅胸部或任何胸外疾病）中一致觀察到 durvalumab 聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比的 OS 獲益（即 HR < 1）] 以及基線時(shí)是否存在肝轉(zhuǎn)移)。durvalumab 聯(lián)合化療組 (22.2%) 的 24 個(gè)月 OS 率高于單獨(dú)化療組 (14.4%)。

在更新分析時(shí)，durvalumab 加化療組和單獨(dú)化療組的中位 PFS 相似; durvalumab 聯(lián)合化療組的 24 個(gè)月 PFS 率 (11.0%) 高于單獨(dú)化療組 (2.9%) 。與中期分析一致，durvalumab 聯(lián)合化療的未確認(rèn) ORR 高于單獨(dú)化療，確認(rèn)的 ORR 分別為 68% 和 58%。在 24 個(gè)月時(shí)，durvalumab 加化療組中仍有反應(yīng)的患者比例估計(jì)為 13.5%（與單獨(dú)化療組的 3.9% 相比）。
 

Durvalumab 的耐受性

Durvalumab 聯(lián)合依托泊苷和卡鉑或順鉑在 CASPIAN 試驗(yàn)中治療的 ES-SCLC 患者中具有可控的耐受性，包括在日本入組的患者亞組。該方案的安全性與各個(gè)藥物公認(rèn)的安全性一致。本節(jié)討論的重點(diǎn)是來(lái)自更新分析的數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)截止日期為 2020 年 1 月 27 日），暴露時(shí)間較長(zhǎng). CASPIAN 的安全人群包括 durvalumab 聯(lián)合化療組的 265 名患者和單獨(dú)化療組的 266 名患者。durvalumab 加化療組中暴露于 durvalumab 和鉑-依托泊苷的中位總持續(xù)時(shí)間分別為 28.0 周和 12.1 周，而單獨(dú)化療組中暴露于鉑-依托泊苷的中位總持續(xù)時(shí)間為 19.0 周 。

在 durvalumab 聯(lián)合化療和單獨(dú)化療組中，98% 和 97% 的患者發(fā)生了任何原因和任何級(jí)別的不良事件 (AE)。任何原因和任何級(jí)別的賊常報(bào)告的 AE 顯示在表中。 中性粒細(xì)胞減少和貧血是兩個(gè)治療組中賊常見(jiàn)的 AE 。在 durvalumab 加化療組和單獨(dú)化療組中，65% 的患者發(fā)生任何原因的 ≥ 3 級(jí) AE；賊常見(jiàn)（任一治療組發(fā)生率≥ 5%）的事件是中性粒細(xì)胞減少（durvalumab 聯(lián)合化療組 24% vs. 單獨(dú)化療組 33%）、貧血（9% vs. 18%）、血小板減少癥（6%與 10%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（6% 與 6%）、白細(xì)胞減少癥（6% 與 5%）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（5% 與 6%）. 對(duì)于非免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，應(yīng)考慮對(duì) 2 級(jí)或 3 級(jí)不良反應(yīng)停用 durvalumab 直至 ≤ 1 級(jí)或基線，對(duì)于 4 級(jí)反應(yīng)建議停藥（決策應(yīng)基于臨床判斷和伴隨的臨床體征和癥狀4 級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常）。

在 durvalumab 聯(lián)合化療和單純化療組中，分別有 32% 和 36% 的患者報(bào)告了嚴(yán)重的 AE（任何原因）；在 durvalumab 加化療組中賊常見(jiàn)（≥ 2% 的發(fā)生率）報(bào)告的是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥 (5%)、肺炎、貧血和全血細(xì)胞減少癥（各 2%）。在 durvalumab 聯(lián)合化療和單獨(dú)化療組中，分別有 10% 和 9% 的患者報(bào)告了導(dǎo)致治療中斷的不良事件 [賊常見(jiàn)（任一治療組的發(fā)生率≥ 1%）、急性腎損傷和猝死（各 1%） durvalumab 聯(lián)合化療接受者，以及單獨(dú)化療接受者的急性腎損傷 (2%)、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和耳聾（各 1%）] 

在 durvalumab 聯(lián)合化療和單獨(dú)化療組中，89% 和 90% 的患者發(fā)生了治療相關(guān)的 AE（任何級(jí)別）。在 durvalumab 加化療和單獨(dú)化療組中，46% 和 52% 的患者發(fā)生了 3 級(jí)或 4 級(jí)治療相關(guān)的 AE，而在 13% 和 19% 的患者中報(bào)告了與治療相關(guān)的嚴(yán)重 AE。在 durvalumab 聯(lián)合化療和單獨(dú)化療組中，6% 和 5% 的患者報(bào)告了導(dǎo)致治療中斷的治療相關(guān) AE 。

13 名接受 durvalumab 加化療（包括 6 名與治療相關(guān)的死亡，包括心臟驟停、脫水、肝毒性、間質(zhì)性肺病、全血細(xì)胞減少癥和敗血癥）和 15 名接受者（6%）因任何原因?qū)е碌?AE 死亡單獨(dú)化療（包括兩例與治療相關(guān)的死亡，包括全血細(xì)胞減少癥和血小板減少癥/出血）。

鑒于 durvalumab 的作用機(jī)制，可能會(huì)發(fā)生免疫介導(dǎo)的 AE。在 CASPIAN 中，20% 的 durvalumab 聯(lián)合化療接受者和 3% 的單獨(dú)化療接受者報(bào)告了免疫介導(dǎo)的 AE，并且大多是低級(jí)別（1 級(jí)或 2 級(jí)）；在各自的治療組中，5% 和 < 1% 的患者發(fā)生了 3 級(jí)或 4 級(jí)免疫介導(dǎo)的 AE. 賊常見(jiàn)（任一治療組發(fā)生率≥ 5%）的任何級(jí)別免疫介導(dǎo)的 AE 是甲狀腺功能減退事件（durvalumab 聯(lián)合化療組 9% vs. 單獨(dú)化療組 1%）和甲狀腺功能亢進(jìn)事件（5% vs. 0%）。durvalumab 聯(lián)合化療組的兩名患者（肝毒性和間質(zhì)性肺?。┖豌K-依托泊苷組的一名患者（肺炎）因免疫介導(dǎo)的 AE 而死亡。

應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的體征和癥狀，這些體征和癥狀可能是潛在免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，并且應(yīng)在治療開(kāi)始時(shí)和治療期間定期評(píng)估異常檢查（例如肝臟、甲狀腺、腎臟）. 應(yīng)對(duì)疑似免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)進(jìn)行充分評(píng)估，以確認(rèn)病因并排除其他原因。一般來(lái)說(shuō)，durvalumab 應(yīng)該停用（對(duì)于 2 級(jí)或 3 級(jí)反應(yīng)，取決于特定的免疫介導(dǎo)的 AE）或有效、悠久、長(zhǎng)期、很久停用（對(duì)于需要全身免疫抑制治療的 4 級(jí)或反復(fù)性 3 級(jí)反應(yīng)）；對(duì)于許多免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，建議同時(shí)進(jìn)行全身皮質(zhì)類固醇治療，直至改善至 ≤ 1 級(jí)，隨后在 ≥ 1 個(gè)月內(nèi)逐漸減量。

durvalumab 治療可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的輸液相關(guān)反應(yīng)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)這些反應(yīng)的體征和癥狀。在 CASPIAN 試驗(yàn)中，在期中分析時(shí)，1.9% 的 durvalumab 聯(lián)合化療接受者報(bào)告了輸液相關(guān)反應(yīng)（包括蕁麻疹）。根據(jù)輸注相關(guān)反應(yīng)的嚴(yán)重程度，建議中斷或減慢輸注速度（對(duì)于 1 級(jí)或 2 級(jí)事件）或有效、悠久、長(zhǎng)期、很久停用（對(duì)于 3 級(jí)或 4 級(jí)事件）durvalumab。