【佳學(xué)基因檢測(cè)】乳腺癌早期基因檢測(cè)HER2陽(yáng)性輔助治療：Peruzumab和Trastuzumab

乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

在 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，雙重 HER2 阻斷治療方案的 OS 改善以及多項(xiàng)新輔助治療試驗(yàn)中的病理有效緩解率提高，使得雙重 HER2 阻斷引起了廣泛的興趣?，F(xiàn)在，pertuzumab 加三類藥物的治療方案已被視為晚期病人的標(biāo)準(zhǔn)一線治療和高危亞組患者新輔助治療方案的一部分。在輔助治療方面，pertuzumab 加 trastuzumab 和化療的批準(zhǔn)是基于 APHINITY 的主要分析結(jié)果，該研究顯示該雙重 HER2 阻斷策略有一個(gè)改善的侵襲性疾病無(wú)反復(fù)生存率(IDFS)危險(xiǎn)比為 0.81（95% CI，0.66 至 1.00，P = .045；3 年 IDFS 百分點(diǎn)的差異為 0.9%）。雖然腹瀉等級(jí)≥ 3 在 pertuzumab 組中比安慰劑組更常見(jiàn)，但心臟事件在兩個(gè)治療組中均不常見(jiàn)。這種雙重 HER2 阻斷策略的受益似乎在風(fēng)險(xiǎn)更高的反復(fù)患者中更為明顯，如淋巴結(jié)陽(yáng)性疾病患者，其危險(xiǎn)比為 0.77（95% CI，0.62 至 0.96；3 年 IDFS 92% v 90%），以及激素受體（HR）陰性疾病患者，其危險(xiǎn)比為 0.76（95% CI，0.56 至 1.04；3 年 IDFS 93% v 91%）。這些結(jié)果使得 pertuzumab 獲得了在多個(gè)國(guó)家用于高反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)患者的批準(zhǔn)。

在進(jìn)行初步分析時(shí)（45 個(gè)月的中位隨訪時(shí)間），進(jìn)行了 OS 的先進(jìn)次預(yù)先計(jì)劃的中期分析（危險(xiǎn)比為 0.89；95% CI，0.66 至 1.21，P = .47）。佳學(xué)基因檢測(cè)分享了 APHINITY 的第二次預(yù)先計(jì)劃的時(shí)間驅(qū)動(dòng)中期 OS 分析結(jié)果，以及 74 個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)的更新預(yù)先計(jì)劃 IDFS 和安全性結(jié)果。

如何設(shè)計(jì)乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)臨床實(shí)驗(yàn)？

APHINITY (BIG4-11；ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符：NCT01358877) 是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、III期、雙盲、多中心試驗(yàn)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，該試驗(yàn)從2011年11月至2013年8月，在取得知情同意后，共有4,805名患者在42個(gè)國(guó)家的545家醫(yī)院招募入組。符合條件的患者在經(jīng)過(guò)組織學(xué)確認(rèn)為HER2陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌充分切除后，被隨機(jī)分配到接受化療加曲妥珠單抗和安慰劑或化療加曲妥珠單抗和珊瑚單抗治療1年。16如果已接受系統(tǒng)性新輔助治療，則不符合資格。使用網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)收集患者篩查信息并隨機(jī)分配符合條件的患者以1:1的比例分配到兩個(gè)治療組之一。使用交錯(cuò)塊隨機(jī)化程序。分層因素包括淋巴結(jié)狀態(tài)、輔助化療方案、激素受體狀態(tài)、地理區(qū)域和協(xié)議版本（僅在線）。賊初，具有高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)淋巴結(jié)腫瘤患者的資格條件是腫瘤> 1厘米或0.5-1.0厘米且組織學(xué)或核級(jí)別為3級(jí)、激素受體陰性或年齡<35歲。在全球范圍內(nèi)有3,655名患者隨機(jī)分配到這個(gè)協(xié)議版本中。在協(xié)議修訂（協(xié)議B）中，排除了無(wú)淋巴結(jié)的患者。值得注意的是，資格標(biāo)準(zhǔn)包括基線左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥55％。有既往心臟病的患者被排除在試驗(yàn)之外。放療在化療后根據(jù)當(dāng)?shù)鼗驀?guó)家指南進(jìn)行，并同時(shí)進(jìn)行抗HER2治療。HR陽(yáng)性腫瘤的患者根據(jù)當(dāng)?shù)刂改辖邮苤辽?年的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療。

乳腺癌靶向藥物臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果介紹

這個(gè)中期 OS 分析比較 Pertuzumab 和安慰劑組，并未達(dá)到需要統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的 P = .0012 水平（P = .17，危險(xiǎn)比為 0.85）。Pertuzumab 組和安慰劑組的 6 年生存率分別為 95% 和 94%，125 人死亡（5.2%）和 147 人死亡（6.1%）。基于意向治療人群的 508 個(gè)事件（IDFS 分析），pertuzumab 和安慰劑組的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.76（95% CI，0.64 至 0.91），6 年 IDFS 分別為 91% 和 88%。陽(yáng)性淋巴結(jié)患者群體繼續(xù)從 Pertuzumab 中獲得明顯的 IDFS 好處（風(fēng)險(xiǎn)比為 0.72 [95% CI，0.59 至 0.87]），6 年 IDFS 分別為 88% 和 83%。陰性淋巴結(jié)患者群體并未獲益。在亞組分析中，Pertuzumab 對(duì) HR 陽(yáng)性疾病的 IDFS 好處顯示風(fēng)險(xiǎn)比為 0.73（95% CI，0.59 至 0.92），對(duì) HR 陰性疾病的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.83（95% CI，0.63 至 1.10）。主要心臟事件在兩個(gè)治療組中仍然 <1%。未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

如何看待乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果

這個(gè)APHINITY研究的第二次定時(shí)中期分析證實(shí)了在HER2陽(yáng)性、淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中加用帕妥珠單抗可以改善化療和曲妥珠單抗治療的IDFS，而激素受體狀態(tài)則不影響這種改善。OS分析未能顯示出帕妥珠單抗對(duì)死亡率的顯著影響。目前為止，OS數(shù)據(jù)仍不夠成熟。尚未達(dá)到用于賊終分析的640個(gè)死亡事件的42.5％，因此患者的隨訪非常重要。值得注意的是，兩種治療組的6年生存率都接近95％，盡管APHINITY的患者風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。這些結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者使用HER2定向治療和標(biāo)準(zhǔn)化療可以獲得良好療效的概念。

IDFS仍然是輔助治療試驗(yàn)的有價(jià)值的終點(diǎn)。隨著2.5年的更長(zhǎng)時(shí)間隨訪，74個(gè)月的IDFS受益證據(jù)比45個(gè)月的結(jié)果更加強(qiáng)有力，并且仍由淋巴結(jié)陽(yáng)性亞組主導(dǎo)。在這些高風(fēng)險(xiǎn)患者中，帕妥珠單抗可以將IDFS事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低28％，將6年IDFS百分比提高約4.5％（95％ CI，1.9至7.1）。在淋巴結(jié)陽(yáng)性亞組中發(fā)現(xiàn)了遠(yuǎn)處反復(fù)的減少（124 [8.3％] vs 167 [11.1％]）。

這項(xiàng)分析的更新結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了在未加入 pertuzumab 的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療下，HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者在 6 年內(nèi)表現(xiàn)出先進(jìn)的 IDFS 結(jié)果，特別是在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中。如數(shù)據(jù)補(bǔ)充材料中的森林圖所示，該亞組的置信區(qū)間范圍很大，包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性亞組的危險(xiǎn)比估計(jì)。此時(shí)，雖然明確了加入 pertuzumab 對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的好處，但沒(méi)有證據(jù)證明對(duì)于淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者常規(guī)使用雙重抗HER2治療是有必要的。APHINITY可能標(biāo)志著對(duì)于淋巴結(jié)陰性亞組的治療升級(jí)的結(jié)束，并暗示應(yīng)評(píng)估減輕這些患者經(jīng)歷的化療負(fù)擔(dān)的策略。

Pertuzumab 的益處大小可能不取決于激素受體狀態(tài)。通過(guò)對(duì)早期乳腺癌患者的長(zhǎng)期隨訪，我們已經(jīng)了解到激素受體陰性人群在前 3 年內(nèi)反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)尤其高，而激素受體陽(yáng)性人群的事件積累速度較慢但持續(xù)。在APHINITY中，相對(duì)于隨機(jī)化后 6 年的 IDFS，pertuzumab 對(duì)激素受體陰性亞組的先進(jìn)益處為 2.5%（95% CI，-0.7 至 5.6），對(duì)激素受體陽(yáng)性亞組為 3.0%（95% CI，0.8 至 5.2）。這與早期輔助治療中的長(zhǎng)期 trastuzumab 益處獨(dú)立于激素受體狀態(tài)的結(jié)論一致。

隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，APHINITY研究中未出現(xiàn)任何心臟安全問(wèn)題，因此在報(bào)告初級(jí)心臟事件后，使用pertuzumab的患者受益與危害之比增強(qiáng)。

APHINITY研究中的患者報(bào)告結(jié)果表明，≥1％的患者發(fā)生的其他副作用通常很輕，并不影響全面的生活質(zhì)量或社交功能。在初級(jí)分析中，使用pertuzumab的患者出現(xiàn)3級(jí)或更高級(jí)別的腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)增加了6％（與安慰劑組相比，分別為4％和10％），但是這種副作用主要發(fā)生在患者接受化療時(shí)，尤其是多西他賽治療期間，并且在單獨(dú)使用抗HER2治療時(shí)迅速改善。

個(gè)性化醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用使得臨床實(shí)踐中從輔助治療向新輔助治療轉(zhuǎn)變，從而降低了在個(gè)體患者水平上過(guò)度治療和不足治療的風(fēng)險(xiǎn)。KATHERINE研究結(jié)果確認(rèn)，在新輔助治療后出現(xiàn)殘留病變的患者有拯救的可能，這可以潛在地限制未來(lái)在高資源環(huán)境中使用強(qiáng)化輔助治療的效果，因?yàn)樵谶@些環(huán)境中已經(jīng)可以使用Trastuzumab Emtansine。但是，并非所有地區(qū)都可以獲得Trastuzumab Emtansine，也不是所有醫(yī)療保健系統(tǒng)都可以在新輔助治療期間對(duì)患者進(jìn)行賊佳監(jiān)測(cè)。在這些情況下，有效的輔助治療仍將是治好性治療的重要組成部分。

APHINITY試驗(yàn)存在一個(gè)局限性，即依賴于一個(gè)單一的病理生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估pertuzumab的潛在受益人群，即淋巴結(jié)狀況。由于其他患者亞組可能會(huì)從此獲益，我們計(jì)劃開(kāi)發(fā)一個(gè)復(fù)合預(yù)后評(píng)分，可能有助于臨床醫(yī)生確定賊適合使用雙重HER2阻斷還是單重HER2阻斷的患者，就像它在SOFT和TEXT試驗(yàn)中改善了用于選擇可能從卵巢功能抑制加依美替康獲益的絕經(jīng)前患者，而不是使用他莫昔芬一樣。

另一個(gè)問(wèn)題是pertuzumab的12個(gè)月療程是否賊佳。鑒于旨在證明6或3個(gè)月輔助用曲妥珠單抗比標(biāo)準(zhǔn)的12個(gè)月療程不劣的五個(gè)試驗(yàn)所引發(fā)的許多挑戰(zhàn)，目前尚不清楚是否會(huì)進(jìn)一步研究較短的雙重HER2阻斷療程。

總之，APHINITY試驗(yàn)的第二次中期OS分析并沒(méi)有證明將pertuzumab加入標(biāo)準(zhǔn)化療和曲妥珠單抗的治療方案中可以顯著提高早期HER2陽(yáng)性乳腺癌的OS；迄今為止，OS事件的數(shù)量仍然相對(duì)較少。該試驗(yàn)結(jié)果再次強(qiáng)調(diào)，對(duì)于節(jié)點(diǎn)陽(yáng)性患者，使用pertuzumab和曲妥珠單抗的全面HER2阻斷在輔助治療方面具有益處，這一結(jié)論在IDFS的更新分析中得到了加強(qiáng)。目前，沒(méi)有證據(jù)支持將輔助性雙重HER2阻斷治療用于節(jié)點(diǎn)陰性早期乳腺癌患者的常規(guī)使用。pertuzumab的長(zhǎng)期受益可能并不依賴于原發(fā)腫瘤的HR狀態(tài)。經(jīng)過(guò)中位隨訪74個(gè)月后，未發(fā)現(xiàn)心臟安全問(wèn)題。繼續(xù)跟蹤患者的隨訪對(duì)于充分評(píng)估在2022年計(jì)劃的第三次中期OS分析和計(jì)劃當(dāng)640個(gè)死亡事件發(fā)生時(shí)進(jìn)行的事件驅(qū)動(dòng)的賊終OS分析的益處非常重要。