【佳學(xué)基因檢測(cè)】靶向藥物盧卡帕利(rucaparib)治療BRCA1或BRCA2基因突變變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者

靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

BRCA1 或 BRCA2 (BRCA) 基因突變?cè)诨加修D(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的男性中很常見，并且可能賦予對(duì)聚 (ADP-核糖) 聚合酶抑制劑的敏感性。 腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)臨床在II 期 TRITON2 研究中使用 rucaparib 600 mg 每天兩次治療的伴有 BRCA 改變的 mCRPC 患者的結(jié)果。在佳學(xué)基因檢測(cè)收評(píng)估的這一臨床試驗(yàn)中，腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)招募了經(jīng)過一到兩線的下一代雄激素受體導(dǎo)向治療和一種以紫杉烷為基礎(chǔ)的 mCRPC 化療后疾病進(jìn)展的患者。 療效和安全性人群包括接受 ≥ 1 劑 rucaparib 的有害 BRCA 改變患者。 關(guān)鍵療效終點(diǎn)是客觀反應(yīng)率（ORR；根據(jù) RECIST/前列腺癌臨床試驗(yàn)第 3 工作組對(duì)患有可測(cè)量疾病的患者進(jìn)行評(píng)估，由盲法、獨(dú)立放射學(xué)審查和研究人員評(píng)估）和局部評(píng)估的前列腺特異性抗原 (PSA) 反應(yīng)（ ≥ 50% 從基線下降）率。腫瘤靶向藥物治療基因檢測(cè)研究結(jié)果：療效和安全性人群包括 115 名 BRCA 改變的患者，伴有或不伴有可測(cè)量的疾病。 每項(xiàng)獨(dú)立放射學(xué)審查和研究者評(píng)估的確認(rèn) ORR 分別為 43.5%（95% CI，31.0% 至 56.7%；62 名患者中的 27 名）和 50.8%（95% CI，38.1% 至 63.4%；65 名患者中的 33 名）。 經(jīng)證實(shí)的 PSA 反應(yīng)率為 54.8%（95% CI，45.2% 至 64.1%；115 名患者中的 63 名）。 對(duì)于具有種系或體細(xì)胞 BRCA 改變的患者以及具有 BRCA1 或 BRCA2 改變的患者，ORR 相似，而在具有 BRCA2 改變的患者中觀察到更高的 PSA 反應(yīng)率。 賊常見的 ≥ 3 級(jí)治療突發(fā)不良事件是貧血（25.2%；115 名患者中的 29 名）。這一大數(shù)據(jù)臨床研究說明：Rucaparib 對(duì) mCRPC 和有害 BRCA 改變的患者具有抗腫瘤活性，但具有與其他實(shí)體瘤類型報(bào)道一致的可控安全性特征。

基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)佳學(xué)基因?yàn)槭裁匆芯勘R卡帕利的靶向藥物治療？

雄激素受體 (AR) 定向治療和紫杉烷化療等療法已改善轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的預(yù)后。然而，患者賊終會(huì)進(jìn)展，后續(xù)治療選擇有限，突出顯示 需要額外的有效療法。大約 12% 的 mCRPC 男性攜帶有害的 BRCA1 或 BRCA2 (BRCA) 改變（BRCA1，2%；BRCA2，10%）?；驒z測(cè)具有種系 BRCA基因突變的男性患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且更常見的是淋巴結(jié)受累和 / 或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制劑可通過合成致死性誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，這些腫瘤細(xì)胞缺乏同源重組定向 DNA 損傷修復(fù) (DDR)，包括那些攜帶缺失- BRCA 基因的功能改變。II 期 TRITON2 研究正在評(píng)估 PARP 抑制劑 rucaparib 用于治療與 BRCA 或其他 DDR 基因有害改變相關(guān)的 mCRPC 男性，這些男性在下一代 AR 導(dǎo)向治療和基于紫杉烷的化療后取得了進(jìn)展。 通過《靶向藥物盧卡帕利(rucaparib)治療BRCA1或BRCA2基因突變變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者》， 佳學(xué)基因展示了 TRITON2 對(duì)具有 BRCA 改變的 mCRPC 患者的療效和安全性數(shù)據(jù)。
 

盧卡帕利的靶向藥物治療基因檢測(cè)臨床研究如何高效其科學(xué)性和有效性？

臨床試驗(yàn)介紹

TRITON2（ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符：NCT02952534）是一項(xiàng)全面注冊(cè)的、正在進(jìn)行的、國(guó)際性的、開放標(biāo)簽的II期研究，用于評(píng)估與DDR缺乏相關(guān)的mCRPC患者的魯卡帕林。入選年齡≥18歲、經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為mCRPC、東方合作腫瘤學(xué)組表現(xiàn)狀態(tài)為0或1、器官功能正常的男性。符合條件的患者在BRCA1、BRCA2或另一個(gè)預(yù)先指定的DDR基因中通過基因檢測(cè)有有害的生殖系或體細(xì)胞改變，這可能導(dǎo)致對(duì)PARP抑制的敏感性，以及在對(duì)前列腺癌癥進(jìn)行一到兩行下一代AR導(dǎo)向治療和之前對(duì)去勢(shì)抵抗疾病進(jìn)行一次基于紫杉醇的化療后的疾病進(jìn)展。要求患者同時(shí)接受促性腺激素釋放激素類似物或之前進(jìn)行過雙側(cè)睪丸切除術(shù)。排除了先前使用PARP抑制劑、米托蒽醌、環(huán)磷酰胺或鉑基化療或活動(dòng)性繼發(fā)性惡性腫瘤治療的患者。無論可測(cè)量的疾病狀況如何，患者均入選。

患者接受600 mg口服魯卡帕布的起始劑量，每天兩次。對(duì)于≥3級(jí)或持續(xù)2級(jí)治療引發(fā)的不良事件（TEAE），允許劑量減少，減少量為100 mg。

該研究由國(guó)家或地方機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，并根據(jù)赫爾辛基宣言和國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)的良好臨床實(shí)踐指南進(jìn)行?；颊咴趨⑴c前提供書面知情同意書。

患者入組標(biāo)準(zhǔn)

有效性和安全性人群包括在入組前發(fā)現(xiàn)的BRCA有害改變的患者，這些患者接受了≥1劑600 mg的魯卡匹林。非BRCA DDR基因改變（無有害BRCA改變）的患者不屬于本分析的一部分。

在總體療效人群（所有可評(píng)估的患者，無論可測(cè)量的疾病狀態(tài)如何）、獨(dú)立放射學(xué)審查（IRR）-可評(píng)估人群（基線時(shí)每盲、中心IRR評(píng)估有可測(cè)量疾病的患者）和研究者可評(píng)估人群中評(píng)估療效（基線時(shí)根據(jù)研究者評(píng)估有可測(cè)疾病的患者。

有效性和安全性分析包括2019年5月8日前符合上述標(biāo)準(zhǔn)的所有患者。安全分析的訪問截止日期為2019年9月13日。療效分析的訪視截止日期為2019年12月23日，以便對(duì)療效終點(diǎn)進(jìn)行更完整的評(píng)估（隨訪≥32周）。

分析結(jié)果

主要終點(diǎn)是根據(jù)改良RECIST v1.1和前列腺癌癥臨床試驗(yàn)工作組3（PCWG3）標(biāo)準(zhǔn)（IRR-有價(jià)值人群）通過盲法IRR得出的客觀緩解率（ORR），并由研究者評(píng)估（研究者有價(jià)值群體）證實(shí)ORR。

次要終點(diǎn)包括射線照相反應(yīng)的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）、確認(rèn)的局部評(píng)估前列腺特異性抗原（PSA）反應(yīng)率（與基線相比減少≥50%，通過≥3周后的連續(xù)測(cè)量確認(rèn)）、PSA進(jìn)展時(shí)間、射線照相無進(jìn)展生存率（rPFS）、總生存率（OS）和安全性。

根據(jù)基線疾病特征（既往治療線的數(shù)量、可測(cè)量的疾病狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移的存在和年齡）和基因組特征（BRCA1或BRCA2、生殖系或體細(xì)胞改變、結(jié)合性和改變類型），對(duì)已確認(rèn)的ORR和已確認(rèn)的PSA應(yīng)答率進(jìn)行探索性亞組分析。

通過監(jiān)測(cè)TEAE、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和體檢來評(píng)估安全性。劑量強(qiáng)度計(jì)算為實(shí)際接受劑量除以先進(jìn)劑量。

臨床試驗(yàn)過程

通過血漿或腫瘤組織的中心基因組檢測(cè)（存檔或同期）或通過局部檢測(cè)，篩選患者BRCA1、BRCA2或其他DDR基因中是否存在有害的體細(xì)胞或生殖系改變。中心測(cè)試由基因解碼基因檢測(cè)進(jìn)行，生殖系測(cè)試由佳學(xué)基因?qū)W進(jìn)行。

研究者根據(jù)改良的RECIST/PCWG3標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者的放射學(xué)疾病進(jìn)展（軟組織或骨損傷）、明確的臨床進(jìn)展、不可接受的毒性或無法耐受額外治療、失去隨訪或撤回同意之前，患者接受了魯卡帕布治療。在篩查期間，通過計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像和骨掃描進(jìn)行腫瘤評(píng)估，每8周進(jìn)行一次，持續(xù)24周，之后每12周進(jìn)行一一次。PSA評(píng)估每4周進(jìn)行一次。

從先進(jìn)次給藥開始監(jiān)測(cè)TEAE，直到賊后一次給藥后28天。TEAE使用Medical Di編碼。

盧卡帕利的靶向藥物治療基因檢測(cè)臨床研究結(jié)果

Rucaparib 治療在與 BRCA 改變相關(guān)的 mCRPC 男性中顯示出顯著的臨床活性，導(dǎo)致有意義的放射學(xué)和 PSA 反應(yīng)，包括軟組織疾病的有效反應(yīng)，具有可控的安全性和耐受性。 基于這些結(jié)果，rucaparib 獲得了美國(guó)食品和藥物管理局的加速批準(zhǔn)，用于治療患有有害 BRCA 突變（種系和/或體細(xì)胞）相關(guān) mCRPC 的男性，這些男性接受過 AR 導(dǎo)向療法和紫杉烷類藥物 化療。

療效人群的基線特征與接受三線或更晚治療的 mCRPC 患者人群的預(yù)期一致。 超過三分之一的患者接受了 ≥ 2 種下一代 AR 導(dǎo)向療法。

對(duì)于在下一代 AR 導(dǎo)向治療和紫杉烷類化療后疾病進(jìn)展的 mCRPC 男性，對(duì)先前批準(zhǔn)的治療的反應(yīng)歷來較差，確認(rèn)的 ORR 范圍為 8%-15% 和 PSA 反應(yīng)（降低 ≥ 50%） 稅率從 8%-39% 不等。 值得注意的是，這些數(shù)據(jù)來自對(duì)患有 mCRPC 的男性的研究，這些男性未根據(jù)潛在的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物（例如，BRCA 改變）進(jìn)行選擇。

來自 TRITON2 的數(shù)據(jù)說明了基因組篩查對(duì)于識(shí)別可能受益于 PARP 抑制劑治療的男性的重要性。2,4,23 TRITON2 患有與 BRCA 改變相關(guān)的 mCRPC 的患者接受了 rucaparib，其 RECIST 和 PSA 反應(yīng)率顯著高于通常情況下的患者 在未經(jīng)選擇的人群中觀察到其他治療，包括臨床相關(guān)亞組的反應(yīng)。 例如，雖然數(shù)量很少，但在肝轉(zhuǎn)移患者中確認(rèn)的 ORR 為 46.2%（13 例中的 6 例）（圖 2）可能具有重要的臨床意義，因?yàn)橐阎无D(zhuǎn)移是 mCRPC 預(yù)后不良的指標(biāo)。

在具有 BRCA2 和 BRCA1 改變、種系和體細(xì)胞改變以及所有類別的接合性改變的患者中觀察到 RECIST 和 PSA 反應(yīng)。 盡管 BRCA2 比 BRCA1 和雙等位基因亞組比單等位基因亞組證實(shí)的 PSA 反應(yīng)率更高，但 BRCA1 和單等位基因亞組的患者數(shù)量很少。 由于收到的組織樣本數(shù)量有限（115 名患者中的 66 名 [57.4%]），根據(jù)來自組織的足夠高質(zhì)量的下一代測(cè)序數(shù)據(jù)的可用性，只能在 45 名患者（39.1%）中確定變異接合性 拷貝數(shù)分析。 重要的是，盡管數(shù)量相對(duì)較少，但在所有檢查的分子和臨床亞組中都觀察到確認(rèn)的 PSA 反應(yīng)。

我們的結(jié)果與其他研究的結(jié)果一致，這些研究證明了 PARP 抑制劑（奧拉帕尼、尼拉帕尼和他拉唑帕尼）在 mCRPC 和 BRCA 改變且接受過 AR 導(dǎo)向治療的患者中的臨床活性。 例如，在 PROfound 研究中，具有 BRCA 改變和先前 AR 導(dǎo)向治療的患者顯示奧拉帕尼與醋酸阿比特龍或恩雜魯胺相比改善了 rPFS（中位數(shù)，9.8 對(duì) 3.0 個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.22；95% CI，0.15 至 0.32） . 盡管這些試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)存在重要差異（例如，確定基因組改變的方法、符合入組條件的改變類型、RECIST 反應(yīng)評(píng)估、PSA 降低或包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞變化的復(fù)合物的差異） 計(jì)數(shù)），這些研究強(qiáng)化了 PARP 抑制劑對(duì)伴有 BRCA 改變的 mCRPC 患者的潛在益處。

rucaparib 在 mCRPC 患者中的安全性與先前在卵巢癌和其他實(shí)體瘤類型患者中進(jìn)行的研究以及在接受其他 PARP 抑制劑治療的 mCRPC 男性、乏力/疲勞、胃腸道的研究中觀察到的一致 報(bào)告的賊常見 TEAE 中的不良反應(yīng)和骨髓抑制。 與 rucaparib 在卵巢癌中的研究類似，ALT、AST 和肌酐升高的情況很常見； 然而，這些實(shí)驗(yàn)室異常與肝或腎毒性無關(guān)。 使用多種 PARP 抑制劑觀察到肌酐升高，并被認(rèn)為是由于抑制腎轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（例如 MATE-1、MATE2-K、OCT2）而不是對(duì)腎功能的直接影響。雖然有致命性肺炎的報(bào)道 與其他 PARP 抑制劑一起，在對(duì)多種腫瘤類型的研究進(jìn)行評(píng)估時(shí)，間質(zhì)性肺病尚未被確定為 rucaparib 治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)； 大多數(shù)病例有其他病因，并且大多數(shù)通過繼續(xù) rucaparib 治療或在劑量中斷后進(jìn)行陰性再激發(fā)而得到解決。

盧卡帕利的靶向藥物治療基因檢測(cè)分析的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是包括了 IRR 和研究者評(píng)估的終點(diǎn)； 通過兩種評(píng)估方法，相當(dāng)大比例的患者對(duì) rucaparib 治療取得了確認(rèn)的放射學(xué)反應(yīng)。 獨(dú)立審查人員和研究人員評(píng)估的不一致可能受到病變選擇的變化或研究人員可用的歷史/臨床信息的影響，但不受盲法 IRR 的影響。盧卡帕利的靶向藥物治療基因檢測(cè)分析的一個(gè)局限性是 IRR 可評(píng)估人群的 DOR 和 rPFS 結(jié)果是 受審查影響更大。 根據(jù)方案，將繼續(xù)進(jìn)行放射學(xué)評(píng)估，直到研究者觀察到疾病進(jìn)展。 如果研究者在掃描時(shí)報(bào)告疾病進(jìn)展但盲法 IRR 沒有，則患者在 IRR 分析中被刪失。 其他限制包括缺少控制臂和操作系統(tǒng)數(shù)據(jù)不成熟。 III 期 TRITON3 研究（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符：NCT02975934）正在進(jìn)行中，旨在確定 rucaparib 在早期疾病背景下對(duì)伴有 BRCA 或 ATM 改變的 mCRPC 患者的臨床益處（例如，rPFS 和 OS） 下一代 AR 導(dǎo)向治療和未在 mCRPC 環(huán)境中接受過基于紫杉烷類化療的患者。 Rucaparib 正在與醫(yī)生選擇的下一代 AR 定向療法或多西紫杉醇進(jìn)行比較，并將提供更多證據(jù)證明 rucaparib 治療男性 mCRPC 的療效。

總而言之，TRITON2 研究的結(jié)果表明，rucaparib 在 mCRPC 患者以及有害的種系或體細(xì)胞 BRCA 改變中具有有意義的抗腫瘤活性和可控的安全性，并支持在該患者群體中使用 rucaparib。