【佳學(xué)基因檢測(cè)】靶向藥物奧拉帕尼治療具有BRCA突變的前列腺癌患者

靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

有部分前列腺癌患者攜帶對(duì)奧拉帕尼有反應(yīng)的同源重組修復(fù)突變。 由于該機(jī)制，鉑類療法的療效可用于預(yù)測(cè)聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶抑制劑（如奧拉帕尼）的療效。佳學(xué)基因腫瘤基因檢測(cè)病案案例中記錄了兩名神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌患者，他們使用鉑類療法獲得了超過(guò) 1 年的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。 病例 1 在種系中具有 BRCA2 突變，而病例 2 僅在體細(xì)胞染色體中具有 BRCA2 突變。 兩名患者對(duì)奧拉帕尼反應(yīng)良好。根據(jù)腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)的基因解碼研究：順鉑和奧拉帕尼由于其藥用作用可能在反應(yīng)上重疊。 考慮對(duì)一些對(duì)順鉑有反應(yīng)的 CRPC 患者進(jìn)行基因檢測(cè)可能會(huì)有用。

前列腺癌靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

前列腺癌 (PC) 可以通過(guò)雄激素剝奪療法得到有效治療。但是靶向藥物基因檢測(cè)病案中有些病例會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (CRPC)。 其中一些患者可能會(huì)經(jīng)歷不受雄激素受體 (AR) 信號(hào)介導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌分化，從而導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌 (NEPC)。 神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌 (NEPC)使用類似于小細(xì)胞肺癌的鉑類方案成功治療。 靶向藥物病案集中有兩個(gè)案例，在這些案例中，BRCA 突變?cè)阢K類方案成功后被確認(rèn)，隨后對(duì)奧拉帕尼的反應(yīng)得到證實(shí)。

前列腺靶向藥物病案例介紹：

病例1

70 歲男性被診斷為轉(zhuǎn)移性 PC，cT3bN1M1b，Gleason 評(píng)分（GS）為 4 + 5 = 9，前列腺特異性抗原（PSA）水平為 40.8ng/ml，3 年前伴有胸椎轉(zhuǎn)移。 對(duì)前列腺進(jìn)行聯(lián)合雄激素阻斷 (CAB) 治療和質(zhì)子放射治療 (78.0Gy/39fr)。 PSA 水平降至 <0.01ng/ml，CAB 在 2.5 年后停止。 停止 CAB 五個(gè)月后，他出現(xiàn)背痛，PSA <0.01 ng/ml。 計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT) 掃描檢測(cè)到多處肝、骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (NSE) 水平高達(dá) 171ng/ml（圖 1a）。 骨轉(zhuǎn)移活檢顯示神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌 (NEPC) 的診斷（圖 2），患者被轉(zhuǎn)診至佳學(xué)基因合作醫(yī)院。 內(nèi)分泌腫瘤正確治療醫(yī)生用順鉑、依托泊苷和亮丙瑞林治療。 第三個(gè)療程后，轉(zhuǎn)移部位明顯縮?。▓D 1b）。 順鉑和依托泊苷治療 1 年，但患者因神經(jīng)病變要求停藥。 他開(kāi)始服用恩雜魯胺。 治療 3 個(gè)月后，患者出現(xiàn)背痛和左鎖骨下淋巴結(jié)腫大（圖 3a）。 肝轉(zhuǎn)移保持不變，順鉑治療后縮小。 通過(guò)腫瘤正確用藥850基因檢測(cè)證實(shí)了 BRCA2 突變。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，主治腫瘤科醫(yī)生給予了奧拉帕尼。 三個(gè)月后，背痛好轉(zhuǎn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移縮小，確定為部分緩解（PR）（圖3b）。 肝轉(zhuǎn)移灶保持不變。

圖1：病例1.順鉑和依托泊苷三個(gè)療程前后的腹部CT圖像。 (a) 治療前和 (b) 治療后。

圖 2：病例一、骨轉(zhuǎn)移部位活檢病理結(jié)果。 免疫組織化學(xué) PSA 陰性，嗜鉻粒蛋白 A 和突觸素陽(yáng)性。 (a) 蘇木精-伊紅染色，(b) PSA，(c) 嗜鉻粒蛋白 A，(d) 突觸素。

圖 3：案例 1. 開(kāi)始使用奧拉帕尼之前和之后 3個(gè)月的鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 CT 圖像。 (a) 治療前和 (b) 奧拉帕尼治療后 3 個(gè)月。 黃色箭頭顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。

 

病例2

一名 78 歲男性被診斷為 cT3bN0M0，GS 為 4 + 4 =⟩8，PSA 水平為 15.2 ng/ml 7 年前，并接受了前列腺切除術(shù)。 六個(gè)月后，PSA 升高并開(kāi)始雄激素剝奪治療。 兩年后，開(kāi)始使用比卡魯胺治療 CRPC。 服用比卡魯胺五個(gè)月后，患者被轉(zhuǎn)診至佳學(xué)基因檢測(cè)合作醫(yī)院。 在接下來(lái)的 2 年內(nèi)，依次給予恩雜魯胺、多西他賽和卡巴他賽。 多西他賽前的 MRI 顯示髂骨轉(zhuǎn)移，多西他賽和卡巴他賽治療后消失。 開(kāi)始使用卡巴他賽后 6 個(gè)月，他出現(xiàn)雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)腫大，并在膀胱后壁發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤。 在進(jìn)行經(jīng)尿道切除術(shù) (TUR) 期間，從膀胱中的轉(zhuǎn)移性腫瘤獲得組織樣本。 病理檢查顯示嗜鉻粒蛋白 A 陽(yáng)性，NSE 水平升高，因此我們?cè)\斷為 NEPC。 卡鉑和依托泊苷聯(lián)合治療縮小了腫瘤。 此后，在 24 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了 17 個(gè)療程，疾病得到控制。 由于神經(jīng)病變和疲勞而停止化療。 隨后，患者出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)展（圖 4a）。 通過(guò)血液檢測(cè) (BRCAnalysis®?) 進(jìn)行的基因檢測(cè)對(duì) BRCA 突變呈陰性。 使用 TUR 時(shí)收集的膀胱轉(zhuǎn)移組織進(jìn)行腫瘤正確用藥850基因檢測(cè)。 結(jié)果顯示，該患者的體細(xì)胞 BRCA2 突變呈陽(yáng)性。 在奧拉帕尼給藥后的 3 個(gè)月內(nèi)，淋巴結(jié)從 21.0mm 縮小到 7.5mm（圖 4b）。 PSA 從 1.42 下降到 0.07 ng/ml，NSE 從 22.3 下降到 11.8 ng/ml。

圖 4：病例 2：奧拉帕尼治療前和治療后 3 個(gè)月的盆腔淋巴結(jié) CT 圖像。 (a) 治療前和 (b) 奧拉帕尼治療后 3 個(gè)月。 黃色箭頭顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。

 

靶向藥物奧拉帕尼治療具有BRCA突變的前列腺癌患者的收獲

NEPC 是一種侵襲性變體，其特征是 AR 表達(dá)低或缺失以及神經(jīng)內(nèi)分泌表型的增加，但它對(duì)靶向 AR 信號(hào)的療法沒(méi)有反應(yīng)。 新發(fā) NEPC 占所有前列腺癌的 <2%，但由于轉(zhuǎn)分化，治療誘發(fā)的 NEPC 發(fā)生在 10-17% 的 CRPC 患者中。 由于強(qiáng)效 AR 通路抑制劑的使用增加，與治療相關(guān)的 NEPC 的發(fā)生率一直在迅速上升。 賊近的尸檢系列顯示，25% 的死于 CRPC 的患者有 NEPC 的跡象。 

鉑類化療通常用于治療 NEPC。 多項(xiàng)研究表明，鉑類化療的緩解率為 8.9-41%，無(wú)進(jìn)展生存期為 5.8 個(gè)月，總生存期為 9.6-12 個(gè)月。 在《前列腺癌靶向藥物治療案例集》的兩個(gè)案例中，案例 1 的響應(yīng)時(shí)間超過(guò) 12 個(gè)月，案例 2 的治療時(shí)間為 24 個(gè)月。 雖然很難直接比較，但前列腺癌靶向藥物的鉑類治療的 NEPC 病例在相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)有效。

同源重組修復(fù)相關(guān)基因（如 BRCA1/2）發(fā)生有害改變的 CRPC 患者比那些精通同源重組修復(fù)的患者具有更嚴(yán)重的疾病侵襲性。 賊初分配接受奧拉帕尼治療的男性在 BRCA1、BRCA2 或 ATM 中至少有一個(gè)突變的轉(zhuǎn)移性 CRPC 中，總生存期明顯長(zhǎng)于分配接受恩雜魯胺或阿比特龍治療的男性。 奧拉帕尼也被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌和乳腺癌。 靶向藥物基因解碼評(píng)估了奧拉帕尼作為晚期卵巢癌患者維持治療的療效，這些患者對(duì)鉑類治療有有效或部分反應(yīng)，并且有 BRCA1、BRCA2 或兩種突變。 奧拉帕尼與安慰劑相比，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了 70%。 基于這些結(jié)果，奧拉帕尼被用作鉑類反應(yīng)者的維持治療。 鉑類藥物會(huì)引起一種稱為 DNA 鏈間交聯(lián)的 DNA 損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 這種損傷的修復(fù)需要同源重組修復(fù)，這不會(huì)發(fā)生在 BRCA1 和 BRCA2 突變的患者中； 因此，鉑類藥物是有效的。 前列腺癌靶向藥物基因檢測(cè)推測(cè) BRCA1/2 突變可能與對(duì)鉑類治療有反應(yīng)的 NEPC 病例的高頻率相關(guān)。 但是，腫瘤基因解碼認(rèn)為以下兩點(diǎn)很重要。 首先，根據(jù)之前的報(bào)道，在治療相關(guān)（誘發(fā)）NEPC 患者中，包括 BRCA 1/2 突變?cè)趦?nèi)的 HRR 突變頻率低于 20%。  Kosaka 等人報(bào)道了 2019 年日本 NEPC 病例中 BRCA2 突變的新穎報(bào)告，但日本病例的細(xì)節(jié)尚不清楚。 有必要驗(yàn)證 BRCA1/2 突變是否在對(duì)鉑類藥物有反應(yīng)的 NEPC 患者中更頻繁。 其次，在我們的兩個(gè)案例中，患者在反應(yīng)期間由于副作用不得不停止鉑類方案，然后給予奧拉帕尼，這可能導(dǎo)致了反應(yīng)。 考慮到作用機(jī)制，鉑失效后可能存在交叉耐藥性。 根據(jù)我們目前的兩個(gè)案例，積極考慮對(duì)一些接受過(guò)相對(duì)有效的鉑類治療的 NEPC 患者進(jìn)行基因檢測(cè)可能是有用的。