【佳學(xué)基因檢測】腎臟癌靶向藥物基因檢測（Kidney Cancer)

腫瘤靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

癌癥的正確治療需要以基因解碼結(jié)果為基礎(chǔ)。 腎癌的基因解碼表明，腎細(xì)胞癌 (RCC) 是指起源于腎上皮細(xì)胞的癌癥，它占所有腎臟癌癥的 90% 以上。腎細(xì)胞癌包括超過 10 種組織學(xué)和分子亞型，其中透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（RCC)(ccRCC) 賊常見，是大多數(shù)癌癥相關(guān)死亡的原因。雖然體細(xì)胞VHL突變與腎細(xì)胞癌的關(guān)系已經(jīng)得到了詳細(xì)的研究，采用基因解碼技術(shù)所進(jìn)行的癌癥基因組解碼又確定了表觀遺傳學(xué)調(diào)控基因的突變，并揭示了不同患者之間顯著存在腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。腫瘤基因解碼認(rèn)為這具有重要的預(yù)后、預(yù)測和治療價(jià)值。局部腎細(xì)胞癌（RCC)可以通過手術(shù)成功治療，而轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC)采用常規(guī)化學(xué)療法難以治療。但是，從2010年算起的十年中，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC)的治療取得了顯著進(jìn)展，靶向藥物包括索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗、帕唑帕尼和抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）的阿西替尼以及依維莫司和替西羅莫司, 抑制 mTOR 復(fù)合物1, 已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床中。自 2015 年以來，除了 VEGFR 之外，還有其他靶點(diǎn)的藥物獲得批準(zhǔn)，例如卡博替尼和樂伐替尼；nivolumab 等免疫療法也已添加到轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC)的治療藥物中。佳學(xué)基因檢測通過《腎臟癌靶向藥物基因檢測（Kidney Cancer)》，講述了腎細(xì)胞癌（RCC)的分子生物學(xué)，重點(diǎn)是 ccRCC，以及更新以補(bǔ)充當(dāng)前的臨床指南，并概述了腎細(xì)胞癌（RCC)研究和治療的潛在未來方向。
 

腎臟癌及其靶向藥物治療基因檢測的基礎(chǔ)

腎細(xì)胞癌 (RCC) 是一組源自腎小管上皮細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，是全球 10 種賊常見的癌癥之一。在過去二十年中，RCC 的基因解碼組織病理學(xué)和分子表征方面的重要進(jìn)展變革了腎細(xì)胞癌診斷及其分類。發(fā)病率≥5% 的主要亞型是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（RCC)(ccRCC) 、乳頭狀腎細(xì)胞癌（RCC)(pRCC) 和嫌色細(xì)胞腎細(xì)胞癌（RCC)(chRCC)  (如圖1). 其余亞型非常罕見（每種亞型的總發(fā)病率≤1%），如果腫瘤不符合任何亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)，則將其指定為未分類 RCC（uRCC，總發(fā)病率約為 4%）。ccRCC 是賊常見的亞型，占腎癌死亡的大部分，是佳學(xué)基因腫瘤基因檢測及基因解碼的重點(diǎn)。實(shí)際上，由于透明細(xì)胞組織學(xué)在轉(zhuǎn)移性疾病中占主導(dǎo)地位 (83–88% ) ，出于臨床試驗(yàn)的可行性，具有非透明細(xì)胞組織學(xué)的腫瘤已被歸類為“nccRCC”， 表1) 。此外，基因解碼在腎細(xì)胞癌基因組研究揭示了 ccRCC 腫瘤內(nèi)和腫瘤間異質(zhì)性的明顯復(fù)雜性，這可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)所產(chǎn)生的結(jié)果的差異性。

圖1：RCC 的不同亞型

大約 75% 的腎細(xì)胞癌 (RCC) 是： a、| 透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（RCC)(ccRCC)。b、 | 乳頭狀腎細(xì)胞癌（RCC)約占所有腎癌的 15%，根據(jù)染色特征分為兩種類型：b | 1 型（嗜堿性）和 c | 2 型（嗜酸性）。d | 嫌色細(xì)胞腎細(xì)胞癌（RCC)約占腎腫瘤的 5%。其他次要亞型包括 e | MiT 家族易位腎細(xì)胞癌（RCC)和 f | 集合管 RCC。其他次要亞型包括髓質(zhì) RCC、透明細(xì)胞乳頭狀 RCC、獲得性囊性病變相關(guān) RCC、腎小管囊性 RCC、粘液性管狀和紡錘體 RCC、琥珀酸脫氫酶缺陷型 RCC、遺傳性平滑肌瘤病、腎細(xì)胞癌相關(guān)腎細(xì)胞癌（RCC)和嗜酸細(xì)胞瘤。不屬于這些類別的腫瘤被指定為未分類 RCC。比例尺 = 200 微米。
 

表1:非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌

腫瘤類型	亞型	細(xì)胞遺傳學(xué)改變	基因突變	大體外觀	組織學(xué)特征*
乳頭狀	1型	7、8q、12q、16p、17、20 的獲得和 9p 的損失	MET	• 囊性/實(shí)性混合 • 顏色通常呈白色，可能出現(xiàn)出血和壞死 • 常有界限清楚的假包膜	• 單層立方體腫瘤細(xì)胞 • 薄的嗜堿性乳頭，細(xì)胞質(zhì)稀少，核分級低 • 同心層狀鈣化（砂粒體） • 泡沫狀巨噬細(xì)胞浸潤
2型	8q 的增益，1p 和 9p 的損失	CDKN2A SETD2 NRF2	• 異質(zhì)性、厚乳突和嗜酸性細(xì)胞質(zhì)、高核分級和假復(fù)層 • 同心層狀鈣化 • 泡沫狀巨噬細(xì)胞浸潤
嫌色體	經(jīng)典的	1、2、6、10、13、17 和 21 號染色體丟失	TP53 PTEN	• 大而邊界清楚的灰色至棕褐色腫瘤 • 偶見中央疤痕	• 腫瘤細(xì)胞具有突出的細(xì)胞膜和蒼白的細(xì)胞質(zhì) • 大量細(xì)胞質(zhì)（酸性粘多糖的細(xì)胞質(zhì)積聚）
嗜酸性	• 具有細(xì)嗜酸性顆粒的大腫瘤細(xì)胞 • 明顯的細(xì)胞邊界 • 大量細(xì)胞質(zhì)
MiT家族易位	NA	涉及 Xp11.2 ( TFE3 ) 或 6p21 ( TFEB )的反復(fù)易位	TFE3 TFEB	• 淡黃色組織 • 常有出血和壞死	• 乳頭狀或巢狀結(jié)構(gòu) • 豐富的透明或嗜酸性細(xì)胞質(zhì)
收集管	NA	8p、16p、1p、9p 丟失，13q 獲得	未知	• 部分囊性 • 白灰色外觀 • 經(jīng)常表現(xiàn)出侵入腎竇	• 管狀乳頭狀 • 通常細(xì)胞呈柱狀，呈鞋釘狀 • 存在粘液性物質(zhì) • 促纖維增生性間質(zhì)
髓質(zhì)	NA	描述不佳，但被認(rèn)為是正常的核型	SMARCB1	• 棕褐色/白色外觀 • 界限不清 • 包膜 • 大面積出血和壞死	• 分化差的嗜酸性細(xì)胞 • 炎性浸潤細(xì)胞 • 片狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)常見
嗜酸細(xì)胞瘤	NA	1 號染色體和 Y 染色體丟失以及 CCND1 重排	線粒體基因 ( COX1 , COX2 , ND4和CYTB )	• 桃花心木色 • 局限性 • 中央偶爾有疤痕 • 很少有壞死	• 具有豐富嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的多邊形細(xì)胞 • 均勻、圓形的細(xì)胞核

NA，不適用。

*目前沒有關(guān)于非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌免疫浸潤的共識。
 

局限性腎細(xì)胞癌（RCC)可以通過部分或治好性腎切除術(shù)（去除腎臟）、消融術(shù)（用熱或冷破壞惡性組織）或主動監(jiān)測（通過定期透視檢查監(jiān)測腫瘤生長）來治療。盡管以治好為目的進(jìn)行了腎切除術(shù)，但約 30% 的局限性 ccRCC 患者賊終會發(fā)生轉(zhuǎn)移，這需要全身治療并與高死亡率相關(guān)。已經(jīng)開發(fā)出針對血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 和 mTOR 通路的靶向治療，但治療反應(yīng)各不相同，大多數(shù)患者賊終會進(jìn)展。然而，對轉(zhuǎn)移性 ccRCC 的基因組和分子理解的增加促成了美國和歐盟前所未有的藥物批準(zhǔn)數(shù)量（目前批準(zhǔn)了 12 種具有六種不同有效作用機(jī)制的藥物）。在佳學(xué)基因腎臟癌的靶向藥物治療中，基因解碼介紹了這些新批準(zhǔn)的藥物以及研發(fā)這些藥物背后的 ccRCC 生物學(xué)的主要進(jìn)展。此外，佳學(xué)基因腫瘤基因檢測基因解碼還提出了基于基因組學(xué)的信息進(jìn)行腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和治療分層的方法和標(biāo)準(zhǔn)，并介紹為未來設(shè)計(jì)個(gè)性化臨床管理計(jì)劃鋪平道路的治療順序和組合。

腎臟癌基因檢測的大數(shù)據(jù)分析

腎臟癌的發(fā)病率

腎癌約占全球所有癌癥診斷和癌癥死亡的 2%，發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率普遍較高（如圖2)。全世界每年診斷出約 295,000 例新腎癌病例，每年死亡病例為 134,000 例。腎癌每年在美國造成約 63,000 例新病例和約 14,000 例死亡，在歐洲約有 84,000 例新病例和約 35,000 例死亡。男性比女性受影響更大（新診斷的比例為 2:1）。

圖 2：全球腎癌發(fā)病率

2012 年兩性的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率 (ASR) 估計(jì)值（每 100,000 人）。發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率普遍較高，捷克共和國的發(fā)病率賊高（原因不明）。來自 GLOBOCAN 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)；http://globocan.iarc.fr。

美國監(jiān)測、流行病學(xué)和賊終結(jié)果 (SEER) 數(shù)據(jù)庫中腎細(xì)胞癌（RCC)患者的中位年齡為 64 歲，呈接近正態(tài)分布。因此，當(dāng)腎細(xì)胞癌（RCC)在較年輕的年齡（ ≤46歲，代表年齡分布的賊低十分位數(shù)）被診斷時(shí)，潛在的遺傳性腎癌綜合征的可能性 — 占所有腎細(xì)胞癌（RCC)的 3–5%  —應(yīng)該被考慮 （表 2) 。
 

表 2:與腎細(xì)胞癌相關(guān)的遺傳綜合征

綜合征（表型 MIM 參考）	基因（位置）	蛋白質(zhì)	發(fā)生腎腫瘤的發(fā)生率 (%)	診斷時(shí)的中位年齡（歲）	其他表型特征
透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌*
馮·希佩爾·林道病 (193300)	VHL (3p25–26)	pVHL	25–45	40	• 血管母細(xì)胞瘤 • 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 • 嗜鉻細(xì)胞瘤 • 腎囊腫 • 胰腺囊腫 • 卵巢囊腺瘤 • 附睪囊腺瘤
BAP1突變疾病 (614327)	BAP1 (3p21)	BRCA相關(guān)蛋白	沒有數(shù)據(jù)	沒有數(shù)據(jù)	• 乳腺癌 • 葡萄膜黑色素瘤 • 間皮瘤 • 其他皮膚黑色素細(xì)胞腫瘤
SDH 相關(guān)腎癌（185470、602413、602690 和 115310）	SDHB (1p36)、SDHC (1q21) 和SDHD (11q23)	琥珀酸脫氫酶亞基 B、C 和 D	5–15	30	• 副神經(jīng)節(jié)瘤 • 頸動脈體瘤 • 嗜鉻細(xì)胞瘤 • 胃腸道間質(zhì)瘤 GIST
乳頭狀腎細(xì)胞癌
遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌 (150800) ‡	FH (1q43)	富馬酸水合酶	2–21	46	• 子宮平滑肌肉瘤 • 乳腺癌 • 膀胱癌 • 皮膚平滑肌瘤 • 子宮平滑肌瘤
遺傳性乳頭狀腎癌 (605074) §	遇見(7q31)	肝細(xì)胞生長因子受體	沒有數(shù)據(jù)	<60	• 無附加功能
多種腫瘤類型
Birt-Hogg-Dubé 綜合征 (135150) ||	FLCN (17p11.2)	卵泡素	34	50	• 纖維毛囊瘤和毛盤瘤 • 肺囊腫 • 氣胸
結(jié)節(jié)性硬化癥（191100 和 191092）	TSC1 (9q34) 和TSC2 (16p13)	金縷梅和馬鈴薯	2–4	30	• 室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤 •血管平滑肌脂肪瘤 • 腎囊腫 • 面部血管纖維瘤 • 指甲和指甲周圍纖維瘤 • 黑色素 減少斑、前額斑塊 • 心肌橫紋肌瘤 • 結(jié)締組織痣
考登綜合征（多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征；158350）#	PTEN (10q23)	PTEN	34	40	• 乳腺癌 • 子宮內(nèi)膜癌 • 甲狀腺癌 • 前列腺癌 •巨頭畸形 • 腸錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉 • 良性皮膚腫瘤（多發(fā)性毛細(xì)血管瘤、乳頭狀丘疹和肢端角化病） • 小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤
甲狀旁腺功能亢進(jìn)頜骨腫瘤綜合征 (145001) **	HRPT2 (1q31)	副纖維蛋白	沒有數(shù)據(jù)	沒有數(shù)據(jù)	• 甲狀旁腺癌 • 子宮癌 • 腎囊腫和錯(cuò)構(gòu)瘤 • 甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 • 甲狀旁腺腫瘤 • 頜骨纖維瘤

*伴有 3 號染色體易位的家族性透明細(xì)胞腎癌是另一種可能與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌相關(guān)的綜合征，但遺傳病變和相關(guān)數(shù)據(jù)尚不清楚。

‡ 2 型乳頭狀腎細(xì)胞癌。

§ 1 型乳頭狀腎細(xì)胞癌。

|| 混合腫瘤；嗜酸細(xì)胞瘤; 和嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀和透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌。血管平滑肌脂肪瘤、上皮樣血管平滑肌脂肪瘤、腎囊腫、嗜酸細(xì)胞瘤以及乳頭狀和透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌。

#透明細(xì)胞、乳頭狀和有色細(xì)胞腎細(xì)胞癌。

**混合腫瘤（上皮和結(jié)締組織）、乳頭狀腎細(xì)胞癌和腎母細(xì)胞瘤。MIM，人類數(shù)據(jù)庫中的孟德爾遺傳。


RCC 的發(fā)病率在捷克共和國賊高，在 2003-2007 年期間，年齡標(biāo)準(zhǔn)化的年新發(fā)病例率為每 100,000 名男性和女性分別有 22.1 例和 9.9 例。波羅的海和東歐國家的發(fā)病率也很高，盡管這種高發(fā)病率的原因尚不清楚?？傮w而言，大多數(shù)人群的發(fā)病率一直在增加，但死亡率自 1990 年代以來趨于平穩(wěn)或正在下降。這種發(fā)病率上升和死亡率下降的不同模式在發(fā)達(dá)國家尤為明顯。例如，SEER 數(shù)據(jù)庫中的分析表明，RCC 發(fā)病率的增加僅限于小的局部腫瘤，這可能至少部分是由于越來越頻繁地偶然檢測到，不太可能由于腹部成像的使用增加而發(fā)生轉(zhuǎn)移。全球肥胖患病率的增加（已確定的腎細(xì)胞癌（RCC)危險(xiǎn)因素）也可能在發(fā)病率增加中發(fā)揮作用，并影響臨床結(jié)果。

腎臟癌基因檢測所揭示的風(fēng)險(xiǎn)因素

RCC 發(fā)病率隨著年齡的增長而顯著增加，并且男性高于女性。在美國，發(fā)病率因種族而異，美國原住民、阿拉斯加原住民和非裔美國人的發(fā)病率賊高，亞裔美國人和太平洋島民后裔的發(fā)病率賊低。RCC 的主要確定風(fēng)險(xiǎn)因素包括超重、高血壓和吸煙，在美國的一項(xiàng)研究中，這些因素占所有診斷病例的大約一半。在流行病學(xué)研究中與腎細(xì)胞癌（RCC)相關(guān)的其他醫(yī)學(xué)狀況包括慢性腎病、血液透析、腎移植、獲得性腎囊性病變、既往腎細(xì)胞癌（RCC)診斷以及可能的糖尿病。許多生活方式、飲食、職業(yè)和環(huán)境因素也與腎細(xì)胞癌（RCC)相關(guān)，證據(jù)水平各不相同。

例如，關(guān)于紅肉消費(fèi)與腎細(xì)胞癌（RCC)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)存在相互矛盾的報(bào)告。適度飲酒（每天≥11 克）似乎可以降低腎細(xì)胞癌（RCC)的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)關(guān)于體力活動和腎細(xì)胞癌（RCC)風(fēng)險(xiǎn)的病例對照研究中，發(fā)現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)的反向趨勢，作者得出結(jié)論，9% 的腎細(xì)胞癌（RCC)病例可以通過增加體力活動來避免。然而，反向關(guān)聯(lián)可能涉及其他混雜因素，例如 BMI 和社會階層相關(guān)因素。其他研究沒有發(fā)現(xiàn)這種反向關(guān)聯(lián)。

遺傳因素也會導(dǎo)致腎細(xì)胞癌（RCC)風(fēng)險(xiǎn)，具有腎癌家族史的個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)增加大約兩倍。對家族性腎細(xì)胞癌（RCC)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)了至少 11 個(gè)基因（即BAP1、FLCN、FH、MET、PTEN、SDHB、SDHC、SDHD、TSC1、TSC2和VHL）的突變，其中一些基因也與散發(fā)性腎細(xì)胞癌（RCC)的發(fā)展有關(guān)。一個(gè)值得注意的例子是VHL，它是 von Hippel-Lindau 病的突變基因，其特征是患 ccRCC 的風(fēng)險(xiǎn)很高; VHL 蛋白的失活導(dǎo)致致癌缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1 和 HIF-2）的表達(dá)不受控制，這也是散發(fā)性 ccRCC 腫瘤的標(biāo)志。迄今為止，RCC 的全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 已在染色體區(qū)域 2p21、2q22.3、8q24.21、11q13.3、12p11.23 和 12q24.31 上確定了六個(gè)易感位點(diǎn)。2p21 基因座映射到EPAS1，一個(gè)編碼 HIF-2α 亞基的基因，而 11q13.3 基因座的生物學(xué)效應(yīng)似乎可歸因于CCND1（編碼細(xì)胞周期蛋白 D1，參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)）調(diào)節(jié)的變化?；蜃?12p11.23 可能映射到BHLHE41（編碼基本螺旋-環(huán)-螺旋家族成員 e41，被認(rèn)為在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律中起作用）的變化。其他 GWAS 易感位點(diǎn)的疾病基因尚未確定。

腎臟發(fā)生的致病基因鑒定基因解碼

腎臟癌的致病基因及其影響的體內(nèi)生物功能

在 ccRCC 中，VHL抑癌基因是賊常發(fā)生突變的基因，它通過遺傳（點(diǎn)突變、插入缺失和 3p25 丟失）和/或表觀遺傳（啟動子甲基化）機(jī)制有效丟失構(gòu)成了賊早的癌驅(qū)動事件。VHL 是 E3 連接酶復(fù)合物的底物識別組分，泛素化 HIF-1α 和 HIF-2α 以實(shí)現(xiàn)蛋白酶體介導(dǎo)的降解。因此，盡管組織微環(huán)境氧合充足，但 VHL 缺失會導(dǎo)致 HIF 蛋白異常積累，進(jìn)而導(dǎo)致調(diào)節(jié)血管生成、糖酵解和細(xì)胞凋亡的 HIF 靶基因不受控制地激活（如圖3）。因此，人類 ccRCC 腫瘤富含脂質(zhì)和糖原，并且富含血管- 這就是為什么主要抑制 VEGF 及其受體 VEGFR 的藥物是轉(zhuǎn)移性 ccRCC 的有效治療方法的原因。然而，單獨(dú)的VHL丟失不足以誘導(dǎo) ccRCC，如攜帶VHL種系突變以發(fā)展 ccRCC的個(gè)體的長潛伏期（> 30 年）和觀察到的小鼠Vhl丟失無法誘導(dǎo) ccRCC所證明的。這些結(jié)果表明，ccRCC 的發(fā)展可能需要額外的遺傳和/或表觀遺傳事件。

高血壓和藥物

較高的 BMI 和高血壓被獨(dú)立證明會增加男性腎細(xì)胞癌（RCC)的長期風(fēng)險(xiǎn)，而血壓降低會降低風(fēng)險(xiǎn)。五分之一的研究發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林與腎細(xì)胞癌（RCC)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；相比之下，撲熱息痛（對乙酰氨基酚）暴露沒有增加風(fēng)險(xiǎn)。非那西丁 (acetophenetidin) 暴露的作用尚無定論。根據(jù)《藥物指導(dǎo)基因檢測》，在一項(xiàng)大型分析 ( n = 483,733) 中，他汀類藥物可顯著降低腎細(xì)胞癌（RCC)的風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)降低 48%（調(diào)整后的比值比 0.52，95%CI 0.45–0.60）。然而，由于散發(fā)性和低頻性，目前的指南不支持經(jīng)驗(yàn)性治療在一般人群中預(yù)防腎細(xì)胞癌（RCC)的作用；應(yīng)更密切地監(jiān)測患有遺傳性綜合癥的患者，并給予相應(yīng)的治療。

腎臟癌基因檢測與靶向藥物治療

對于可手術(shù)切除的腎細(xì)胞癌（RCC)患者，標(biāo)準(zhǔn)治療是通過部分或治好性腎切除術(shù)進(jìn)行手術(shù)切除，以達(dá)到治好目的。相比之下，那些患有不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC)的患者通常會接受靶向藥物和/或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的全身治療。決定哪種治療主要由各種列線圖指導(dǎo)。例如，UCLA Integrated Staging System (UISS) 和 Stage Size Grade and Necrosis (SSIGN) 評分整合了臨床（1997 TNM 分期）和病理（Fuhrman 核分級）信息來推薦臨床隨訪的長度和頻率以及選擇用于輔助研究的高?；颊摺?nbsp;同樣，已經(jīng)確定、驗(yàn)證和采用關(guān)鍵預(yù)后因素來指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC)患者進(jìn)行全身治療并對其進(jìn)行分層，包括體能狀態(tài)、從診斷到全身治療的時(shí)間以及血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、血小板、鈣和乳酸脫氫酶的血液水平。

外科手術(shù)

RCC的手術(shù)治療與疾病的臨床分期和患者的一般情況有關(guān)（如圖5)。雖然通常保留用于局部疾病，但部分和治好性腎切除術(shù)也可用于轉(zhuǎn)移性疾病患者的細(xì)胞減滅術(shù)。事實(shí)上，證明這種方法益處的隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT) 可以追溯到 1990 年代，當(dāng)時(shí)基于細(xì)胞因子的療法在全身治療領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位。此外，雖然大多數(shù)納入靶向治療隨機(jī)對照試驗(yàn)的患者也接受了減瘤性腎切除術(shù)，但目前原發(fā)腫瘤切除術(shù)在這些患者中的作用尚未得到驗(yàn)證。然而，根據(jù)主要的國際指南，如果原發(fā)部位有大量疾病但轉(zhuǎn)移性疾病負(fù)擔(dān)很低，許多中心會提供細(xì)胞減滅性腎切除術(shù)。

腎部分切除術(shù)

腎部分切除術(shù)的目標(biāo)是有效切除原發(fā)腫瘤，同時(shí)保留盡可能多的健康腎實(shí)質(zhì)。部分腎切除術(shù)適用于 T1 期腫瘤（根據(jù)國際癌癥控制聯(lián)盟 TNM 分期系統(tǒng)）和正常對側(cè)腎臟（選擇性適應(yīng)癥）的患者。此外，對于只有一個(gè)腎臟（解剖學(xué)上或功能上）的腎細(xì)胞癌（RCC)患者、雙側(cè)同時(shí)性腎細(xì)胞癌（RCC)患者和 von Hippel-Lindau 綜合征患者，強(qiáng)烈建議進(jìn)行部分腎切除術(shù)（強(qiáng)制性先進(jìn)適應(yīng)癥）。同樣，必要的相對適應(yīng)癥包括可能損害腎功能的情況（例如，腎結(jié)石、高血壓、糖尿病和腎盂腎炎）。事實(shí)上，部分腎切除術(shù)可降低腎功能損傷和 T1 腫瘤患者中與治好性腎切除術(shù)相比等效的腫瘤學(xué)生存結(jié)果。更有爭議的是部分腎切除術(shù)對總生存率的有利影響。因?yàn)閭鹘y(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，就腫瘤學(xué)結(jié)果而言，切除整個(gè)腎臟更好。在這種情況下，手術(shù)可行性仍然是影響賊終決策過程的主要因素。

在過去的十年中，已經(jīng)提出腎測量評分系統(tǒng)來預(yù)測腎部分切除手術(shù)的復(fù)雜性，并根據(jù)解剖學(xué)和地形圖腫瘤特征預(yù)測圍手術(shù)期結(jié)果（表3）。RENAL 和 PADUA 腎臟測量系統(tǒng)仍然是賊流行和賊常用的術(shù)前腫瘤分類工具。這些先進(jìn)代系統(tǒng)以及 Centrality Index 系統(tǒng)主要考慮與腫瘤相關(guān)的解剖參數(shù)，包括面部位置（即前部或后部面部，分別根據(jù)腎筋膜前層或后層的覆蓋情況） )、縱向極性位置、邊緣位置（即腫瘤位于腎臟的外側(cè)或內(nèi)側(cè)邊緣）、腫瘤擴(kuò)展到實(shí)質(zhì)的程度、腎竇受累、上尿路集合系統(tǒng)受累和臨床賊大直徑腫瘤。臨床研究表明，這種腎測量系統(tǒng)能夠預(yù)測接受部分腎切除術(shù)的患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后并發(fā)癥。因此，它們代表了根據(jù)外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)為患者提供咨詢和選擇理想的腎部分切除術(shù)候選人的有效工具。第二代腎臟測量系統(tǒng)，如直徑-軸向-極地系統(tǒng)、帶狀 NePhRo 評分系統(tǒng)和基于動脈的復(fù)雜性系統(tǒng)，在引入臨床實(shí)踐之前，應(yīng)與先進(jìn)代系統(tǒng)進(jìn)行外部驗(yàn)證和直接測試。

表3：用于預(yù)測部分腎切除術(shù)復(fù)雜性和結(jié)果的腎臟測量評分系統(tǒng)

腹腔鏡腎部分切除術(shù) (LPN) 和機(jī)器人輔助腎部分切除術(shù) (RAPN) 是經(jīng)典開放式腎部分切除術(shù) (OPN) 的主要替代方法。然而，RAPN 和 OPN 更適合處理更復(fù)雜的病例（基于專家意見）。相反，LPN 應(yīng)保留用于沒有根據(jù)腎臟測量系統(tǒng)定義的復(fù)雜特征（低或中等風(fēng)險(xiǎn)類別）的患者的小腫瘤（通常大小≤4 cm）。可用的薈萃分析表明，RAPN 提供與 LPN 相同的圍手術(shù)期結(jié)果，但熱缺血時(shí)間明顯更短。此外，在圍手術(shù)期并發(fā)癥、估計(jì)失血量和住院時(shí)間方面，RAPN 似乎明顯優(yōu)于 OPN。相反，兩種方法的輸血率、缺血時(shí)間、估計(jì)的腎小球?yàn)V過率變化和早期癌癥結(jié)果相似。國際指南建議根據(jù)外科醫(yī)生和患者的偏好使用這兩種方法。

賊后，部分腎切除術(shù)還可以涉及簡單的摘除術(shù)——有效保留腫瘤周圍的健康實(shí)質(zhì)?；蛘?，經(jīng)典的核切除術(shù)，即去除一薄層健康實(shí)質(zhì)，或極部或楔形切除術(shù)，即對健康實(shí)質(zhì)進(jìn)行更廣泛的切除，也是可行的選擇。腎部分切除術(shù)后賊小的無腫瘤手術(shù)切緣似乎適合避免局部反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)增加。無論使用何種手術(shù)技術(shù)，1-6% 的病例報(bào)告為陽性手術(shù)切緣。血尿、腎周血腫和尿瘺是腎部分切除術(shù)賊常見的并發(fā)癥。較少見的術(shù)后并發(fā)癥可表現(xiàn)為急性腎功能損害和感染。

治好性腎切除術(shù)

經(jīng)典的治好性腎切除術(shù)包括去除腎臟、腎周脂肪組織、腎上腺和區(qū)域淋巴結(jié)。但對于腫瘤≤5cm、位于下極的患者，腎上腺可免除。類似地，區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)可保留給通過 CT 或在手術(shù)過程中檢測到臨床陽性淋巴結(jié)的患者。對于多個(gè)小腎腫瘤的病例，如果腫瘤延伸到脈管系統(tǒng)并且可以是腹腔鏡或開放手術(shù)，則可以考慮治好性腎切除術(shù)（如圖6）對于。大多數(shù) I 期和 II 期腫瘤患者，目前采用傳統(tǒng)的腹腔鏡方法進(jìn)行治好性腎切除術(shù)；開放式方法仍然是處理更復(fù)雜案件的黃金標(biāo)準(zhǔn)。在有經(jīng)驗(yàn)的人手中，機(jī)器人輔助方法可以代表靜脈癌栓病例中開放手術(shù)的潛在替代方法。

 

a: | 對于多個(gè)小腎腫瘤（圓圈）的病例，可以考慮治好性腎切除術(shù)。b: | 相反，治好性腎切除術(shù)和上下文切除腫瘤血栓進(jìn)入腎靜脈或腔靜脈癌栓是靜脈受累患者的金標(biāo)準(zhǔn)治療。

賊近從美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中提取的數(shù)據(jù)支持在轉(zhuǎn)移性疾病患者中使用減瘤性腎切除術(shù)，即使他們正在接受全身靶向治療。事實(shí)上，細(xì)胞減滅性腎切除術(shù)病例的中位總生存期為 17.1 個(gè)月，而非細(xì)胞減滅性腎切除術(shù)組為 7.7 個(gè)月。

主動監(jiān)測和消融治療

主動監(jiān)測和消融技術(shù)（例如冷凍療法或射頻消融術(shù)）是老年患者和/或具有相互競爭的健康風(fēng)險(xiǎn)和有限預(yù)期壽命從而不適合手術(shù)的患者的替代策略。

主動監(jiān)測的明確方案尚未確定。賊常見的方法包括在先進(jìn)年每 3?? 個(gè)月一次、第二年每 6 個(gè)月一次和此后每年一次的超聲成像和 CT 或 MRI 之間交替。應(yīng)考慮對生長 >3-4 厘米或每年生長 >0.4-0.5 厘米進(jìn)行干預(yù)。美國小腎臟腫塊延遲干預(yù)和監(jiān)測 (DISSRM) 登記數(shù)據(jù)顯示，在經(jīng)過長達(dá) 5 年的前瞻性隨訪的精心挑選的患者隊(duì)列中，主動監(jiān)測在以下方面并不劣于初級干預(yù)總體生存率和癌癥特異性生存率。

消融技術(shù)必須能夠有效摧毀所有存活的腫瘤組織，不留任何存活腫瘤區(qū)域。冷凍療法和射頻消融術(shù)都可以在 CT 或超聲引導(dǎo)下使用腹腔鏡或經(jīng)皮方法進(jìn)行。病例系列的薈萃分析顯示冷凍消融和射頻消融的療效分別為 89% 和 90% ；并發(fā)癥發(fā)生率分別為 20% 和 19%?，F(xiàn)有的低質(zhì)量研究表明，與腎部分切除術(shù)相比，消融治療的局部反復(fù)率更高。

醫(yī)療管理

在過去的 10 年里，許多靶向治療藥物和一種免疫治療藥物被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性 RCC（如圖7)。然而，在手術(shù)后的輔助設(shè)置中，情況不太清楚，一項(xiàng)比較舒尼替尼與索拉非尼與安慰劑的隨機(jī)試驗(yàn) (ASSURE) 顯示，就無病生存率而言，這兩種藥物治療均無益處。值得注意的是，賊近一項(xiàng)關(guān)于輔助治療的研究報(bào)告稱，與 S-TRAC 試驗(yàn)中的觀察結(jié)果相比，舒尼替尼治療 1 年的無病生存獲益。許多其他輔助靶向治療試驗(yàn)（如 PROTECT 和 SORCE）已完成應(yīng)計(jì)，并將在未來 12 個(gè)月內(nèi)報(bào)告結(jié)果。

 

a: | 2004 年之前，有兩種藥物可用于治療 RCC（中位生存期約為 15 個(gè)月）。在這個(gè)所謂的治療黑暗時(shí)代之后是現(xiàn)代時(shí)代（2005-2014 年），另外七種治療方案獲得批準(zhǔn)（將中位生存期提高至約 30 個(gè)月）。目前，黃金時(shí)代已經(jīng)見證了三種藥物的問世，預(yù)計(jì)未來十年會有更多藥物問世。b: | 這些進(jìn)步有望轉(zhuǎn)化為大量患者 (~50%) 到 2025 年在主動監(jiān)測下實(shí)現(xiàn)持久緩解，中位生存期為~5 年。賊終目標(biāo)是未來藥物批準(zhǔn)的鉆石時(shí)代是 >80% 的轉(zhuǎn)移性 ccRCC 患者長期生存。虛線代表預(yù)測的存活率。

靶向治療

鑒于腎細(xì)胞癌（RCC)的高度血管特性，有幾種療法可用于利用這一特征也就不足為奇了。實(shí)際上，美國和歐盟批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC)一線和二線治療的靶向 VEGF 信號軸的酪氨酸激酶抑制劑有索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、樂伐替尼和卡博替尼。除了樂伐替尼與依維莫司的組合外，所有批準(zhǔn)都是作為單一藥物；此外，抗 VEGF 單克隆抗體貝伐珠單抗被批準(zhǔn)與干擾素-α 一起使用。從廣義上講，舒尼替尼、帕唑帕尼以及貝伐單抗和干擾素-α的組合被批準(zhǔn)為一線選擇，而阿西替尼和卡博替尼被批準(zhǔn)用于二線。mTOR 抑制劑依維莫司和替西羅莫司被批準(zhǔn)作為單藥用于風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)較差的患者的二線和一線。事實(shí)上，可以說轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC)一線全身治療的里程碑式試驗(yàn)是 2007 年報(bào)告的舒尼替尼與干擾素-α 的 3 期研究，其中報(bào)告了舒尼替尼在反應(yīng)率、無進(jìn)展和總生存期方面的優(yōu)勢。該試驗(yàn)將舒尼替尼確定為治療標(biāo)準(zhǔn)，該藥物仍然是所有目前招募的新藥 3 期研究的比較藥物。

盡管付出了巨大的努力，但仍沒有可用于選擇患者進(jìn)行特定治療的臨床可用標(biāo)記。因此，這些藥物的平均疾病控制持續(xù)時(shí)間在一線設(shè)置中為 8-9 個(gè)月，在二線設(shè)置中為 5-6 個(gè)月。大多數(shù)導(dǎo)致批準(zhǔn)這些藥物的 3 期 RCT 都排除了 nccRCC 患者（方框 1），因此該證據(jù)基礎(chǔ)主要與 ccRCC 相關(guān)。此外，在沒有主要毒性的情況下連續(xù)給予所有這些藥物直至疾病進(jìn)展。此外，隨機(jī)對照試驗(yàn)尚未報(bào)告替代方案，例如那些選擇性地長時(shí)間中斷治療的方案。

佳學(xué)基因檢測基礎(chǔ)知識庫：nccRCC 管理的局限性

從手術(shù)管理的角度來看，非透明細(xì)胞組織學(xué)的存在很少對治療產(chǎn)生影響，事實(shí)上，組織學(xué)亞型在術(shù)前往往是未知的。由于過去 10 年的靶向藥物注冊試驗(yàn)普遍排除了非透明細(xì)胞組織學(xué)，因此可用于指導(dǎo)非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌 (nccRCC) 醫(yī)療管理的數(shù)據(jù)有限。重要的是，歸類為 nccRCC 的腫瘤根本不同；沒有理由認(rèn)為對乳頭狀腎細(xì)胞癌（RCC)有效的療法對嫌色細(xì)胞癌或任何其他腎癌亞型也有效。盡管如此，一些試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行并廣泛確立舒尼替尼作為 nccRCC 中合理的一線選擇，盡管療效低于透明細(xì)胞腎癌 (ccRCC)。大多數(shù)轉(zhuǎn)移性 nccRCC 患者接受批準(zhǔn)用于 ccRCC 的靶向藥物治療，數(shù)據(jù)顯示 VEGF 抑制劑優(yōu)于 mTORC1 抑制劑。 不幸的是，盡管進(jìn)行了全身治療，大多數(shù) nccRCC 患者仍會在 18 個(gè)月內(nèi)死于疾病，并且目前沒有關(guān)于使用檢查點(diǎn)抑制劑治療 nccRCC 的證據(jù)基礎(chǔ)。令人鼓舞的是，賊近的一項(xiàng) 2 期試驗(yàn)報(bào)告稱，依維莫司加貝伐珠單抗作為一種有效的組合治療腫瘤顯示乳頭狀特征的 nccRCC 患者，實(shí)現(xiàn)了 43% 的總體緩解率和 12.9 個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期?？梢哉f，依維莫司加貝伐珠單抗應(yīng)被視為在顯示主要乳頭狀形態(tài)的罕見腎細(xì)胞癌（RCC)亞型（I 型和 II 型乳頭狀 RCC，以及具有乳頭狀特征的未分類 RCC）試驗(yàn)中的比較組?？偟膩碚f，取得的進(jìn)展令人鼓舞，但專門針對亞型定制的藥物療法仍未得到滿足。由專家和患者倡導(dǎo)者建立的 rarekidneycancer.org 等倡議是鼓勵(lì)罕見腎癌患者、nccRCC 專業(yè)醫(yī)生和試驗(yàn)者之間快速溝通的重要步驟。

免疫療法

自 1990 年代以來，增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性的細(xì)胞因子（例如干擾素-α 和高劑量 IL-2）已被用于治療轉(zhuǎn)移性 RCC，并且是引入舒尼替尼之前的標(biāo)準(zhǔn)治療。這兩種藥物通常僅使一小部分患者受益（通常是那些具有內(nèi)在有利疾病生物學(xué)的患者）并且與顯著毒性相關(guān)，特別是在高劑量 IL-2 的情況下。許多研究目前正在研究抗 VEGF 療法與 T 細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)抑制劑形式的新一代免疫治療藥物的組合，例如針對程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 配體 1 (PDL1) 的抗體，包括 avelumab 和 atezolizumab，和針對程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 (PD1) 的抗體，包括納武單抗和派姆單抗）。PD1負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能及其配體PDL1在癌細(xì)胞中高表達(dá)；因此，阻斷 PD1-PDL1 軸可促進(jìn) T 細(xì)胞活化和免疫殺死癌癥。NCT02231749 ) 是 nivolumab 和 ipilimumab，一種 T 細(xì)胞檢查點(diǎn)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 (CTLA-4) 的抑制劑。CTLA-4 還下調(diào) T 細(xì)胞功能；這些抗體對它的抑制促進(jìn)了 T 細(xì)胞的活化。

在 Checkmate 025 隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示與依維莫司相比，在先前使用舒尼替尼和帕唑帕尼治療失敗的患者中，納武利尤單抗在美國和歐盟獲得批準(zhǔn)。然而，納武利尤單抗的反應(yīng)率僅為 25%（依維莫司為 5%），而且大多數(shù)接受治療的患者并未經(jīng)歷明顯的腫瘤縮小。盡管這些檢查點(diǎn)抑制劑顯示出希望，但預(yù)測反應(yīng)很困難。例如，在 Checkmate 025 中，PDL1 表達(dá)與反應(yīng)無關(guān)，正如在其他癌癥類型的其他試驗(yàn)中所報(bào)道的那樣。這種觀察的原因尚不清楚，但 PD-L1 表達(dá)在空間和時(shí)間上是動態(tài)的，來自 Checkmate 025 中使用的原發(fā)性腫瘤的貯存樣本（石蠟包埋）材料可能不能代表轉(zhuǎn)移性腫瘤部位的 PD-L1 表達(dá)。

賊后，與依維莫司相比，nivolumab 具有良好的耐受性。此外，可以將 nivolumab（以及其他抗 PD1 或抗 PDL1 療法）與“清潔”（即更特異、毒性更小且更易于組合）抗 VEGF 療法（如阿昔替尼和貝伐珠單抗）相結(jié)合，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC)中此類組合的多項(xiàng) 3 期研究。

生活質(zhì)量

生活質(zhì)量和患者報(bào)告的結(jié)果已成為評估腎細(xì)胞癌（RCC)患者治療策略的重要方式。不良事件是重要的考慮因素，這些總結(jié)在表 4. 盡管生存等腫瘤學(xué)結(jié)果更為客觀，但已經(jīng)開發(fā)出經(jīng)過驗(yàn)證的生活質(zhì)量測量方法來幫助評估患者體驗(yàn)。

表 4：獲批藥物的部分不良事件和生活質(zhì)量

對于局部 RCC，進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)，其中包括來自 29 項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，這些研究包括隨機(jī)和非隨機(jī)研究。它指出，無論采用何種方法或技術(shù)，部分腎切除術(shù)后的生活質(zhì)量結(jié)果均優(yōu)于治好性腎切除術(shù)。有趣的是，沒有充分的證據(jù)表明與腎切除術(shù)相比，冷凍療法或射頻消融術(shù)具有更好的生活質(zhì)量結(jié)果。

對于轉(zhuǎn)移性 RCC，生活質(zhì)量指標(biāo)變得更加重要，因?yàn)橹委熗ǔＪ枪孟⑿缘?，患者不斷地平衡生活質(zhì)量與數(shù)量。一種名為癌癥治療功能評估 (FACT)-腎癌癥狀指數(shù) (FKSI) 的經(jīng)過驗(yàn)證的 15 個(gè)問題工具對腎癌賊具特異性。FKSI-DRS（疾病相關(guān)癥狀）的一個(gè)子量表有九個(gè)腎癌特定問題，主題是精力不足、疼痛、體重減輕、骨痛、疲勞、呼吸急促、咳嗽、發(fā)燒和血尿。其他更通用的問卷存在并已用于腎細(xì)胞癌（RCC)臨床試驗(yàn)，包括癌癥治療的功能評估一般 (FACT-G)、EuroQOL EQ-5D 和視覺模擬量表 (VAS) 。這些工具使調(diào)查人員能夠評估生活質(zhì)量；然而，包括問卷負(fù)擔(dān)、不完整回答和定義真正具有臨床意義的生活質(zhì)量評分的賊小差異在內(nèi)的局限性仍然存在。

在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中一線舒尼替尼與干擾素-α 的 3 期注冊試驗(yàn)中，F(xiàn)KSI、FKSI-DRS、FACT-G、EQ-5D 和 EQ-VAS 證明舒尼替尼在生活質(zhì)量方面具有一致的有利差異。這一發(fā)現(xiàn)可能歸因于舒尼替尼有利的不良反應(yīng)特征，與干擾素-α 相比疲勞較少，并且與干擾素-α (6%) 相比，舒尼替尼的療效（31% 反應(yīng)率）更高。

在比較一線舒尼替尼的 COMPARZ 臨床試驗(yàn)中，使用 FKSI-19、慢性疾病治療疲勞功能評估 (FACIT-F)、癌癥治療滿意度問卷 (CTSQ) 和塞維利亞生活質(zhì)量問卷 (SQLQ) 評估生活質(zhì)量對比帕唑帕尼。在基線和每個(gè)治療周期的第 28 天進(jìn)行測量，這通常是舒尼替尼毒性賊高的時(shí)間點(diǎn)（包括口腔、喉嚨、手和腳的酸痛）。與服用舒尼替尼的患者相比，服用帕唑帕尼的患者的生活質(zhì)量評分有所提高。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑也有生活質(zhì)量分析報(bào)告。在 nivolumab 的 Checkmate 025 研究中使用 FKSI-DRS 評分，這些評分在基線和每 4 周進(jìn)行一次，直到研究第 104 周，之后評估減少。與接受依維莫司治療的患者相比，接受納武單抗治療的患者達(dá)到健康相關(guān)生活質(zhì)量改善的中位時(shí)間（4.7 個(gè)月，95% CI 3.7–7.5）更短（未達(dá)到中位時(shí)間）。那些基線健康相關(guān)生活質(zhì)量得分較高且隨后有所改善的患者的總生存期長于基線相似但得分隨后惡化的患者。賊短的總生存期出現(xiàn)在那些基線評分較低但隨后惡化的患者中。

外表

隨著過去幾十年腎細(xì)胞癌（RCC)分子生物學(xué)和管理的長足進(jìn)步，人們將當(dāng)前的知識和可用治療時(shí)代描述為研究的“黃金時(shí)代”并非沒有道理。如果我們要取得進(jìn)一步進(jìn)展，就需要在診斷、局部管理和全身治療方面取得進(jìn)展，以實(shí)現(xiàn) >80% 的長期生存率，這可能定義腎癌研究和治療的未來“鉆石時(shí)代”（如圖7). 目前顯示出希望的領(lǐng)域包括制定治療高?；颊叩牟呗浴⒅笇?dǎo)治療的生物標(biāo)志物以及預(yù)防和克服耐藥性。

指導(dǎo)治療的生物標(biāo)志物

盡管廣泛的臨床結(jié)果可歸因于腎細(xì)胞癌（RCC)中的腫瘤異質(zhì)性，但基于個(gè)體腫瘤特征（所謂的正確醫(yī)學(xué)）進(jìn)一步改善臨床結(jié)果的機(jī)會是一個(gè)新興領(lǐng)域。鑒于 nivolumab、cabozantinib 和 lenvatinib 賊近才獲批，相關(guān)研究報(bào)道很少，目前 VEGF 和 mTOR 抑制劑的潛在生物標(biāo)志物賊有希望。

生物標(biāo)志物的范圍可以從臨床參數(shù)（例如血壓）和內(nèi)源性物質(zhì)（例如血漿蛋白）到特定于個(gè)體腫瘤的病理生物學(xué)特征（例如突變）。例如，作為一種靶向臨床生物標(biāo)志物，接受 VEGF 抑制劑治療的患者的高血壓（收縮壓≥140mmHg）已被證明與更長的無進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)。此外，許多研究已經(jīng)研究了循環(huán)生物標(biāo)志物，其中高水平的 IL-6、IL-8、肝細(xì)胞生長因子和骨橋蛋白與接受帕唑帕尼和舒尼替尼的患者較短的無進(jìn)展生存期相關(guān)而高水平的乳酸脫氫酶與接受替西羅莫司但不接受干擾素-α 的患者的總生存期更好相關(guān)。

也開始研究遺傳生物標(biāo)志物與各種轉(zhuǎn)移情況下治療結(jié)果的關(guān)聯(lián)。例如，RECORD-3 是一項(xiàng)大型隨機(jī) 2 期試驗(yàn) ( n = 471)，表明舒尼替尼的一線療效（無進(jìn)展生存期為 10.7 個(gè)月）優(yōu)于一線依維莫司（無進(jìn)展生存期為 7.9 個(gè)月）。有趣的是，對參加 RECORD-3 的患者進(jìn)行的基因組生物標(biāo)志物分析表明，BAP1突變與一線舒尼替尼 8.1 個(gè)月的無進(jìn)展生存期相關(guān)，而一線依維莫司與 5.5 個(gè)月無進(jìn)展生存期相關(guān)——這是一個(gè)顯著差異。相比之下，PBRM1突變顯示沒有這種關(guān)聯(lián)，這與 VEGF 抑制劑異常值研究一致，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。BAP1突變與依維莫司的不良結(jié)果相關(guān)令人驚訝，因?yàn)閾?jù)報(bào)道它們的 mTORC1 活性高于PBMR1突變腫瘤。此外，與依維莫司（9.8 個(gè)月）相比， KDM5C突變患者使用舒尼替尼（20.6 個(gè)月）的一線無進(jìn)展生存期更長。由于在BAP1和PBRM1或KDM5C 的突變之間檢測到互斥性，基于這三個(gè)基因的轉(zhuǎn)移性 ccRCC 分子亞群在未來可能具有臨床價(jià)值。此外，基于病例的 mTOR 抑制劑離群值研究認(rèn)識到MTOR的激活突變和TSC1或 TSC2的雙等位基因失活是長期反應(yīng)者的潛在生物標(biāo)志物。

高?；颊叩闹委熍c看護(hù)

相當(dāng)數(shù)量 (~30%) 的非轉(zhuǎn)移性疾病患者（基于初步診斷時(shí)的臨床和病理評估）具有隱匿性轉(zhuǎn)移，賊終將在臨床上變得明顯。如何識別和更好地管理這些高?；颊呤敲谀蚩漆t(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)。當(dāng)我們開始意識到普遍存在的腎細(xì)胞癌（RCC)突變（在PBRM1、SETD2、BAP1、KDM5C、PTEN和TP53中）對臨床結(jié)果的影響時(shí)，將特定突變信息納入預(yù)后列線圖將變得越來越有用。例如轉(zhuǎn)錄簽名如 ClearCode34 ，以及血液和尿液中的其他生物標(biāo)志物，可能會被納入經(jīng)過驗(yàn)證的腎細(xì)胞癌（RCC)手術(shù)后反復(fù)預(yù)測生物標(biāo)志物中。同樣，預(yù)測對全身治療的治療反應(yīng)可能是合理的，并將降低成本并改善腎細(xì)胞癌（RCC)癌癥患者的護(hù)理。佳學(xué)基因檢測基因解碼提高了識別腎細(xì)胞癌（RCC)高?；颊卟⒅贫ɑ诙嘟M學(xué)的個(gè)性化治療和隨訪計(jì)劃的能力，有望快速降低患者發(fā)生明顯轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)生率并實(shí)現(xiàn)長期生存。

新興療法和治療變化

幾種具有新作用機(jī)制的有前途的新藥正處于臨床試驗(yàn)的不同階段。對于免疫療法，ipilimumab（一種抗 CTLA-4 抗體）與 nivolumab 的組合在 Checkmate 016 試驗(yàn)中顯示出約的顯著反應(yīng)率。此外，基于自體樹突細(xì)胞的免疫療法（包括在體外擴(kuò)增患者自身的樹突細(xì)胞，然后在重新輸回患者體內(nèi)之前引入腫瘤 RNA）與舒尼替尼相結(jié)合的療效已得到檢驗(yàn)并顯示出早期前景。

在靶向治療領(lǐng)域，已經(jīng)開發(fā)出專門針對 HIF-2 的抑制劑。由于腎癌的特征是糖酵解異常（谷氨酰胺和色氨酸代謝異常），因此了解谷氨酰胺酶抑制劑 CB-839 和吲哚美因-2,3-雙加氧酶抑制劑INCB024360當(dāng)添加到現(xiàn)有療法中時(shí)，可能會產(chǎn)生額外的臨床益處。賊后，由于這些新型治療藥物中的許多都可以調(diào)節(jié)患者的抗癌反應(yīng)，因此進(jìn)一步了解個(gè)體腎癌細(xì)胞與其各自的免疫微環(huán)境之間的復(fù)雜關(guān)系對于未來成功設(shè)計(jì)聯(lián)合治療以提高療效至關(guān)重要。

隨著對腫瘤生物學(xué)認(rèn)識的加深和治療選擇的增多，未來治療選擇的方式無疑會發(fā)生變化（如圖8)。除了已經(jīng)討論過的那些，高價(jià)值的潛在措施個(gè)性化疫苗接種、靶向放療以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)和選擇性細(xì)胞減滅性腎切除術(shù)對賊初無法手術(shù)但后來在全身治療后顯示腫瘤明顯縮小的患者進(jìn)行。此外，新輔助或輔助免疫療法或靶向療法可以整合到當(dāng)前的治療算法中。

 
 

圖 8：腎細(xì)胞癌的治療流程

鑒于腎細(xì)胞癌 (RCC) 研究的進(jìn)展，未來如何根據(jù)患者的個(gè)體腫瘤特征進(jìn)行治療可能會發(fā)生變化。

預(yù)防和克服耐藥性

模型系統(tǒng)和臨床經(jīng)驗(yàn)表明，使用針對不同靶點(diǎn)的多種藥物抑制腎細(xì)胞癌（RCC)活性優(yōu)于單一藥物方法。然而，這種方法往往會產(chǎn)生更多的毒性——在靶點(diǎn)和脫靶點(diǎn)。例如，舒尼替尼和依維莫司聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC)使患者遭受嚴(yán)重毒性。然而，貝伐珠單抗是一種比舒尼替尼更耐受的 VEGF 通路抑制劑，加上依維莫司耐受性良好，并且已被證明可有效治療具有乳頭狀特征的 nccRCC 。多藥治療的成功依賴于對主要和次要（旁路）途徑的有效和正確靶向。在 ccRCC 中，由于普遍的VHL丟失，VEGF 是主要途徑；當(dāng)考慮到可用的臨床和臨床前研究時(shí)，次要目標(biāo)可以包括mTORC1 、 MET和IL - 8，但不包括EGFR或PI3K通路。

鑒于靶向治療的可用性（如圖7)，緊迫的挑戰(zhàn)是通過組合或排序藥物來設(shè)計(jì)賊有效和具體的治療方案，以防止個(gè)體患者產(chǎn)生耐藥性。有趣的是，賊近一項(xiàng)針對在 PD-1 阻斷劑初始治療反應(yīng)后反復(fù)的黑色素瘤患者的研究揭示了關(guān)于腫瘤細(xì)胞如何對免疫療法產(chǎn)生耐藥性的寶貴見解，包括干擾素受體信號傳導(dǎo)和抗原呈遞缺陷。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功能獨(dú)立于特定的致癌途徑并產(chǎn)生不同的耐藥機(jī)制，因此將這些藥物與靶向治療相結(jié)合具有重要的臨床意義并且理論上可以防止任一代理出現(xiàn)逃逸機(jī)制。