【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤基因檢測(cè)MET突變后的靶向藥物藥物治療

MET原癌基因存在于人類7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂，編碼蛋白產(chǎn)物為c-MET蛋白，具有酪氨酸激酶活性。腫瘤可以通過(guò)過(guò)度激活的HGF/MET通路，獲得異常增殖能力及侵襲性。MET通路異常激活尤其可見(jiàn)于在肺癌中，是極為重要的驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)。

對(duì)于靶向MET突變的抑制劑（TKI）有以下幾種:

1、Tepotinib（Tepotinib）特泊替尼

Tepmetko （tepotinib）特泊替尼是一種口服MET抑制劑，旨在抑制MET基因突變引起的MET受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括MET外顯子14跳躍突變、MET擴(kuò)增或MET蛋白過(guò)度表達(dá)。腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)

在Tepotinib之前，有克唑替尼和卡博替尼2款多靶點(diǎn)抑制劑可以靶向MET。

2、Tabrecta （Capmatinib）卡瑪替尼 

Tabrecta （Capmatinib）卡瑪替尼 (INC280）是高選擇性小分子MET抑制劑。c-Met是表達(dá)在細(xì)胞表面的受體，其配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）。2020年05月，Tabrecta (Capmatinib) 被批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET外顯子14跳躍（METEX 14）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。非小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療

3、賽沃替尼（savolitinib）

2021年06月22日，和黃醫(yī)藥的賽沃替尼（savolitinib）在中國(guó)獲批治療間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌基因檢測(cè)后的靶向藥物治療藥物在中國(guó)市場(chǎng)上可以買到了。

以上MET抑制劑上市之前，未能滿足臨床需求但可以用于MET靶點(diǎn)的藥物為：

克唑替尼（Crizotinib）

卡博替尼（Cabozantinib）

A、克唑替尼（Crizotinib）

克唑替尼是一種多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑（TKI），分別在ALK、ROS和MET激酶活性異常的肺癌患者中有臨床療效，克唑替尼以ALK和ROS-1酪氨酸激酶為主要作用靶點(diǎn)。

2013年啟動(dòng)的Ⅱ期AcSé臨床研究，探討了克唑替尼在MET擴(kuò)增或突變的晚期NSCLC患者群體的有效性，其結(jié)果于2019年發(fā)表在《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology）上。佳學(xué)基因?qū)⑵淞腥敕切〖?xì)胞肺癌腫瘤靶向用藥基因檢測(cè)之后的靶向藥物可選擇藥物。

結(jié)果顯示，在MET擴(kuò)增的NSCLC群體（n=25，中位治療線數(shù)為3）中，2周期克唑替尼治療的客觀緩解率（ORR）并不十分理想，只有16%。

不過(guò)，需要指出的是，ORR隨克唑替尼給藥周期的延長(zhǎng)，也得到一定提升，4周期給藥后的賊佳總反應(yīng)率（BOR）達(dá)到32%，疾病控制率（DCR）達(dá)到52%。

這類患者的中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）為3.2個(gè)月，中位總生存時(shí)間（OS）為7.7個(gè)月。

而對(duì)于MET突變組（n=28，其中25例為MET 14外顯子跳躍突變，中位治療線數(shù)為1），克唑替尼2周期給藥組ORR僅為10.7%，同樣的，延長(zhǎng)克唑替尼給藥周期到4周，BOR上升到36%，DCR達(dá)到39%。

這類患者的中位PFS為2.4個(gè)月，中位OS為8.1個(gè)月。

MET 14外顯子跳躍突變，是MET突變中賊常見(jiàn)的類型。當(dāng)然，已發(fā)表的PROFILE 1001研究提示，克唑替尼在MET 14外顯子跳躍突變晚期NSCLC中的ORR為32%，高于AcSé研究2周期治療的10.7%，該研究與AcSé研究較大的差異性，可能是由于基線狀態(tài)的差異所致?；蚪獯a揭示，除了MET 14外顯子跳躍突變以外，其他形式的突變也可以采用這種藥物。

但某種程度上而言，克唑替尼對(duì)于MET擴(kuò)增或突變的治療療效存在被高估的可能，其有限的療效未能滿足臨床需求，提示仍有較大的提升空間。

B、卡博替尼（Cabozantinib）

卡博替尼靶向c-Met、VEGFR1/2/3、AXL、RET、KIT、FMS（FLT-3）、TIE-2（TEK）、（TRKB）?？ú┨婺嶙鳛橐粋€(gè)“萬(wàn)金油”似的存在，在多種癌癥治療中扮演著三線療法救火角色. 

目前已經(jīng)上市和在研的MET TKI均對(duì)MET各類型突變形式展現(xiàn)出一定的療效，但是MET TKI與針對(duì)EGFR、ALK等不斷迭代的靶向藥物一樣，不同藥物的相關(guān)機(jī)制、作用位點(diǎn)不盡相同，從而在療效上也存在一定的差異。

相信在未來(lái)2~3年的迭代，針對(duì)MET的靶向藥物的臨床需求就會(huì)得到極大的充實(shí)。