【佳學(xué)基因檢測】使用靶向藥物莫蘇奈特珠前必須要做基因檢測嗎？

血液病的靶向藥物導(dǎo)讀：

《可供選擇的腫瘤靶向藥物》中莫蘇奈特珠Mosunetuzumab是一種T細(xì)胞依賴性雙特異性抗體，可結(jié)合CD3和CD20以驅(qū)動T細(xì)胞介導(dǎo)的B細(xì)胞殺傷，從而產(chǎn)生對血液病腫瘤細(xì)胞的靶向殺傷作用。其臨床實(shí)驗(yàn)選定的是非霍奇金淋巴瘤患者。然而，T細(xì)胞導(dǎo)向療法的有效免疫刺激會帶來細(xì)胞因子釋放綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，可能會限制藥物使用的劑量和效用。為了了解安全性和有效性背后的機(jī)制，并探索安全性緩解策略，基因解碼開發(fā)了一種新的免疫和抗腫瘤反應(yīng)機(jī)制模型，該模型針對T細(xì)胞雙特異性（mosunetuzumab和blinatumomab），包括循環(huán)、淋巴組織和腫瘤中B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的動力學(xué)。該模型是使用mosunetuzumab非臨床和blinatumomab臨床數(shù)據(jù)開發(fā)和驗(yàn)證的。模擬描繪了有助于觀察到的細(xì)胞和細(xì)胞因子（IL6）動力學(xué)的機(jī)制，并預(yù)測初始分步給藥限制系統(tǒng)性T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放，而不影響腫瘤反應(yīng)。這些結(jié)果支持在正在進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)中改變莫舒尼妥珠單抗的分步治療計(jì)劃，從而能夠更安全地服用更高劑量的莫蘇奈特珠單抗。

血液腫瘤如何找到更好的治療方案?

《細(xì)說血液腫瘤基因檢測》中的B細(xì)胞惡性腫瘤包括多種疾病，其中約80–85%的非霍奇金淋巴瘤（NHL）和其他白血病，如急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）都是B細(xì)胞腫瘤。B細(xì)胞淋巴瘤和白血病從生物學(xué)上是一種的異質(zhì)性疾病，廣義地分為惰性或侵襲性。濾泡性淋巴瘤和CLL等惰性疾病的中位生存期為8-10年，而彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和套細(xì)胞淋巴瘤等侵襲性疾病，如果沒有經(jīng)過合理的治療，中位生存期為6個(gè)月。

《單克隆抗體藥物的療效評價(jià)》，靶向B細(xì)胞表面CD20分子的單克隆抗體，如利妥昔單抗，與化療結(jié)合，顯著改善了B細(xì)胞惡性腫瘤患者的治療預(yù)期。然而，大多數(shù)微痛性疾病患者和大約一半的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者賊終會反復(fù)?；诨蚪獯a、基因工程技術(shù)的T細(xì)胞導(dǎo)向療法，包括表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）或雙特異性T細(xì)胞接合器（BiTE）分子和抗體的工程化T細(xì)胞，已證明對B細(xì)胞惡性腫瘤的治療有效。針對B細(xì)胞系表面蛋白的CAR T細(xì)胞，如Tisagenelecluel（Kymriah®）和Axicabatagene ciloleucel（Yescarta®），在反復(fù)/難治性（r/r）白血病和淋巴瘤患者中產(chǎn)生了深度和持久的反應(yīng)，并在這些疾病的治療中得到了FDA批準(zhǔn)。然而，CAR T細(xì)胞療法存在顯著的嚴(yán)重毒性風(fēng)險(xiǎn)，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。在另一種基于T細(xì)胞的治療方法中，雙特異性分子同時(shí)與T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞結(jié)合，以刺激T細(xì)胞活化和腫瘤細(xì)胞溶解?？笴D3/CD19咬合分子blinatumomab是一種由兩個(gè)單鏈抗體片段組成的融合蛋白，F(xiàn)DA于2014年批準(zhǔn)用于治療ALL，并觀察到r/r NHL患者的臨床反應(yīng)。與CD19 CAR T細(xì)胞療法相比，使用blinatumomab治療CRS的頻率和嚴(yán)重程度較低，盡管已經(jīng)觀察到嚴(yán)重CRS，并且仍然是一個(gè)潛在的安全隱患。blinatumomab的劑量限制毒性為神經(jīng)毒性，這也可能由免疫激活驅(qū)動，但與CRS不同；通過實(shí)施逐步增加的劑量計(jì)劃，部分緩解了這一問題。

《二十一世紀(jì)的靶向藥物基因檢測》中，莫蘇奈特珠Mosunetuzumab是一種有效人源化的全長抗CD20/CD3 T細(xì)胞依賴性雙特異性（TDB）抗體，使用旋鈕孔技術(shù)組裝。莫蘇奈特珠mosunetuzumab的作用機(jī)制與blinatumomab相似：莫蘇奈特珠mosunetuzumab與惡性B細(xì)胞上的CD20和T細(xì)胞上的CD3同時(shí)結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞活化和B細(xì)胞裂解。在此之前，致病基因鑒定與正確用藥基因檢測已經(jīng)證明，在體外和活體內(nèi)，莫蘇奈特珠單抗在刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的對表達(dá)CD20的B細(xì)胞（包括原發(fā)性患者源性白血病和淋巴瘤細(xì)胞）的殺傷方面具有高度效力。由于莫蘇奈特珠單抗是一種條件激動劑，只有在同時(shí)結(jié)合B細(xì)胞上的CD20和T細(xì)胞上的CD3時(shí)，才能觀察到靶向B細(xì)胞殺傷。活性既不需要抗原呈遞和共刺激，也不需要預(yù)先存在的T細(xì)胞對腫瘤的反應(yīng)，任何T細(xì)胞，無論克隆特異性、激活或分化狀態(tài)如何，都可以在存在莫蘇奈特珠單抗和CD20的情況下被激活。