【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因解碼貝伐單抗靶向藥物基因檢測(cè)的分子和細(xì)胞機(jī)制

關(guān)鍵詞：靶向藥物,基因檢測(cè),貝伐單抗,腫瘤，機(jī)制

血管生成是通過原發(fā)血管的重塑和擴(kuò)張形成新血管。正常的血管生成是一個(gè)高度有序的過程，受到嚴(yán)格的調(diào)控，確保發(fā)育或愈合的組織獲得充足的氧氣和營養(yǎng)?；驒z測(cè)中包括的許多正向和負(fù)向基因的產(chǎn)物影響血管生成，其中賊具特征的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。VEGF屬于肝素結(jié)合糖蛋白家族，由六種異構(gòu)體（VEGF-a至E和胎盤生長因子）組成。VEGF-A對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的活性，主要是通過其與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上顯著存在的VEGFR-1和VEGFR-2受體的相互作用。當(dāng)VEGF-A與其受體（VEGFR-2）結(jié)合時(shí)，該復(fù)合物激活基因檢測(cè)包中由絲裂原激活蛋白（MAP）激酶和PI3K/AKT/mTOR介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)，并導(dǎo)致血管生成、血管通透性增加和淋巴管生成。

盡管VEGF-A與VEGFR-1的結(jié)合親和力高于其與VEGFR-2的結(jié)合親合力，但VEGF-A的生物學(xué)效應(yīng)被認(rèn)為是通過VEGFR-2介導(dǎo)的。由于VEGFR-2幾乎在所有內(nèi)皮細(xì)胞上都有表達(dá)，因此該結(jié)合復(fù)合物可在人體內(nèi)發(fā)揮廣泛作用。在VEGF-A結(jié)合過程中，VEGFR-2二聚體和酪氨酸殘基被磷酸化，導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子磷脂酶C-r（PLC-r）、蛋白激酶C（PKC）、絲裂原激活蛋白激酶/ERK激酶（MEK）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）激活。另一方面，基因檢測(cè)中的T細(xì)胞特異性適配器（TSAd）、Src、PI3K、Akt和mTOR也被VEGF-A和VEGFR-2的結(jié)合復(fù)合物激活。

腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)作用機(jī)制的基因解碼表明，在先進(jìn)個(gè)途徑中，PLC-r刺激Ca2+的釋放并激活PKC，從而刺激Raf/MEK/ERK途徑并賊終促進(jìn)細(xì)胞增殖。Ca2+動(dòng)員、PKC激活和Akt激活是通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性在VEGF-A誘導(dǎo)的血管通透性中的關(guān)鍵信號(hào)事件。在第二種途徑中，TSAd與磷酸化酪氨酸殘基結(jié)合，然后與在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的Src激酶結(jié)合，從而調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白應(yīng)激纖維并介導(dǎo)VEGF-A誘導(dǎo)的PI3K激活。PI3K激活進(jìn)一步誘導(dǎo)Akt的磷酸化，從而抑制促凋亡蛋白并導(dǎo)致細(xì)胞存活。這兩種途徑的信號(hào)級(jí)聯(lián)負(fù)責(zé)血管生成、血管通透性增加和淋巴管生成。

腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)位點(diǎn)的基因解碼表明，血管生成是癌細(xì)胞增殖的關(guān)鍵過程。VEGF的產(chǎn)生受局部氧濃度的調(diào)節(jié)，通常在惡性細(xì)胞和腫瘤中過度表達(dá)。癌細(xì)胞通常需要持續(xù)供應(yīng)氧氣和營養(yǎng)，這意味著這些含有癌細(xì)胞的組織處于缺氧狀態(tài)。缺氧刺激癌細(xì)胞中多種復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)途徑，包括參與腫瘤血管形成和轉(zhuǎn)移的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）細(xì)胞信號(hào)。HIF在缺氧狀態(tài)下與VEGF基因中存在的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，并誘導(dǎo)VEGF蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯。

VEGF還通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌蛋白水解酶（如纖溶酶、基質(zhì)金屬蛋白酶），使內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞侵入鄰近組織。這些酶破壞前體血管的基膜并削弱血管壁中的細(xì)胞內(nèi)相互作用。因此，在這種情況下，正常組織和異常組織之間的原始防御被破壞。與正常血管生成不同，癌細(xì)胞的血管生成是高度有序和嚴(yán)格調(diào)控的，它是開窗的、混亂的和異常的。這種疾病產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)和功能異常的血管，并損害了化療藥物對(duì)靶向癌細(xì)胞的有效遞送，從而降低了化療的效果。

婦科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌的反復(fù)和轉(zhuǎn)移以異常腫瘤細(xì)胞和血管的形成和侵襲為特征，并伴有化療藥物的耐藥性。貝伐單抗是FDA批準(zhǔn)的先進(jìn)種血管生成抑制劑。它是一種人源化單克隆免疫球蛋白G抗體，蛋白質(zhì)序列中93%為人，7%為鼠，可抑制VEGF的所有活性亞型。作為血管生成抑制劑，貝伐單抗與循環(huán)中的VEGF-A結(jié)合，從而抑制VEGF-A與其內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合。VEGF-A的中和通過限制血液供應(yīng)和修剪未成熟和異常血管來防止新生血管的形成。這些效應(yīng)導(dǎo)致腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和腫瘤內(nèi)間質(zhì)流體壓力降低，從而使化療藥物能夠更大的容量到達(dá)特定靶點(diǎn)。

血管生成是人體組織中無處不在的一個(gè)持續(xù)過程，需要生長以進(jìn)行生物增殖，建立運(yùn)輸以對(duì)抗炎癥，并在受傷后經(jīng)歷修復(fù)。雖然血管生成可分為正常血管形成和異常血管形成，但后者發(fā)生在大多數(shù)腫瘤組織中，并在人體的各種血管生成中占主導(dǎo)地位。因此，新血管生成抑制劑貝伐單抗可以主要作用于腫瘤組織，并被視為人類癌癥的靶向治療。然而，貝伐單抗對(duì)普通血管形成或正常組織的不可避免影響使其使用受到限制，并說明了其在人體內(nèi)的副作用。