【腫瘤靶向藥物基因檢測】talazoparib 在具有體細(xì)胞BRCA2致病性突變的激素受體陽性HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性中的治療效果

腫瘤藥物他拉唑帕尼（talazoparib）基因檢測導(dǎo)讀：

下一代測序 (NGS) 已被證明是全面了解癌癥患者體內(nèi)發(fā)病原因和治療手段的關(guān)鍵措施實施。 在日常實踐中，通過腫瘤正確治療850基因檢測，可以獲得體細(xì)胞和種系突變的鑒定，使醫(yī)生能夠收集相關(guān)信息來做出治療決策并使患者受益。 重要的是，體細(xì)胞突變?yōu)橹委熖峁┝擞嗅槍π缘臋C(jī)會，并揭示了了解患者腫瘤演變的耐藥機(jī)制。 關(guān)于聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑的選擇需要獲得在致病性或可能致病性體細(xì)胞乳腺癌基因 1/2 (BRCA1/2) 突變和/或種系或 晚期乳腺癌 (ABC) 中的體細(xì)胞同源重組相關(guān)基因突變的數(shù)據(jù)。佳學(xué)基因檢測腫瘤正確用藥病案集收集了一名 47 歲絕經(jīng)后婦女的真實案例，她患有激素受體陽性（HR 陽性）表皮生長因子受體 2（HER2）陰性轉(zhuǎn)移性 BC，對 HR+/ 的經(jīng)典治療策略反應(yīng)不佳 HER2-ABC。 腫瘤醫(yī)院決定了使用 NGS 指導(dǎo)治療的可能性，并且患者對靶向非胚系 BRCA2 突變的他拉唑帕尼產(chǎn)生了明顯的治療效果。

為什么要開展腫瘤正確用藥基因檢測？

在所有診斷為乳腺癌 (BC) 的患者中,通過腫瘤正確用藥850基因檢測，大約 5%–10% 具有種系乳腺癌基因 1/2 (BRCA1/2) 突變。 這些蛋白質(zhì)通過在同源重組修復(fù)中整合 DNA 雙鏈損傷修復(fù)的復(fù)雜機(jī)制，在細(xì)胞存活中發(fā)揮重要作用。 這些基因中的四個突變具有高度滲透性，使 BRCA1 突變患者的乳腺癌 (BC) 終生風(fēng)險增加高達(dá) 70%，使 BRCA2 突變患者的終生風(fēng)險增加 40%–70%。

采用腫瘤正確用藥治療850的臨床醫(yī)生在具有這些種系突變的患者中探索了靶向治療，包括 DNA 損傷劑，例如聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑 (PARPi)，以及參與單鏈 DNA 鏈斷裂修復(fù)的酶。

BRCA1/2 僅在 10% 的晚期 BC (ABC) 患者中被發(fā)現(xiàn)為體細(xì)胞突變。 這些體細(xì)胞 BRCA 突變未被充分認(rèn)識，并且使很多有可能獲得有效治療的患者錯失了額外靶向治療的機(jī)會。 基于兩項關(guān)鍵的 III 期臨床試驗，奧拉帕尼和他拉唑帕尼目前被批準(zhǔn)用于具有種系 BRCA1/2 突變和晚期乳腺癌 (ABC) 的患者。佳學(xué)基因腫瘤正確用藥探索性效果病案集收錄了一份關(guān)于 PARPi 在 BRCA2 體細(xì)胞突變患者中用于 HR+/Her2- ABC 的臨床效用的真實案例報告，通過該案例，探討對該類患者采用腫瘤基因850正確用藥基因檢測的正反兩方面的看法。

晚期乳腺癌正確用藥基因檢測病例介紹

一位 47 歲的絕經(jīng)后婦女，其母親在 73 歲時有乳腺癌 (BC) 家族史（圖 1），其姑姑同時患有雙側(cè)乳腺癌 (BC) ，被診斷為原發(fā)性右側(cè)乳腺癌 (BC) ，激素受體陽性（HR+）， HER2 陰性，臨床 2A 期 (pT2pN1M0)。 2010年11月，進(jìn)行了保守手術(shù)和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，患者接受了6個周期的環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）輔助化療（CT），隨后進(jìn)行了全乳放射治療，并接受了為期3年的他莫昔芬治療，因副作用而暫停。

2019 年 12 月，由于繼發(fā)性同側(cè)原位導(dǎo)管癌（3 級，HR 陽性），進(jìn)行了同側(cè)乳房切除術(shù)。 患者拒絕進(jìn)一步的輔助治療。 2020年12月，患者感受到新出現(xiàn)的腹痛。 CT 掃描顯示腋窩淋巴結(jié)腫大和多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移。 淋巴結(jié)活檢證實存在 HR 陽性和 HER2 陰性的乳腺癌 (BC)反復(fù)。 考慮到患者有 7 年的無治療間隔且無內(nèi)臟危象標(biāo)準(zhǔn)，一線治療選擇為來曲唑加 abemaciclib。 2021年4月，經(jīng)過4個月的治療，觀察淋巴結(jié)反應(yīng)和肝病進(jìn)展情況。 考慮到根據(jù)歐洲腫瘤學(xué)院-歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會 (ESO-ESMO) 2016 年共識指南觀察到的原發(fā)性激素耐藥，以及快速的內(nèi)臟進(jìn)展，選擇多西他賽加卡培他濱聯(lián)合化療。 該臨床病例經(jīng)分子腫瘤委員會 (MTB)討論，并提出了兩項正式建議：通過免疫組織化學(xué) (IHC) 進(jìn)行肝活檢以重新測試 HR 和 HER2 狀態(tài)，以及使用基于下一代測序 (NGS)的腫瘤靶向藥物基因檢測850對其進(jìn)行基因檢測。 肝臟樣本 (LEICA BOND MAX®) 中的 IHC 檢測顯示存在高雌激素受體表達(dá) (70%)，不存在孕激素受體和 HER2 染色。 PIK3CA 基因 (LRG_310t1)采用基因檢測試劑盒分析11 種常見突變的定性分析，檢測位點包括H1047R、H1047Y y H1047L、E542K、E545K、E545D、E545A、E545G、Q546R ，外顯子 9 中的 Q546E 和外顯子 7 中的 C420R。采用基因檢測試劑盒未發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞遺傳改變。 2021 年 6 月，經(jīng)過兩個周期的化療后，患者出現(xiàn)了新的肝病進(jìn)展。 當(dāng)時，使用基于下一代測序基因檢測檢測表明 BRCA2 基因中存在致病變異 N588fs*26。 表 1 詳述了更多基因檢測結(jié)果。

表1：基于NGS的腫瘤正確用藥850基因檢測

考慮到患者的臨床病程和多基因檢測包的結(jié)果，MTB 第二次會議討論建議進(jìn)行腫瘤靶向藥物基因檢測850的遺傳咨詢，并開始使用他拉唑帕尼進(jìn)行全身治療。 遺傳咨詢后，進(jìn)行了 33 個基因組，包括與結(jié)腸癌、婦科癌和結(jié)直腸癌相關(guān)的基因（APC、ATM、AXIN2、BARD1、BMPR1A、BRCA1、BRCA2、BRIP1、 CDH1、CHEK2、DICER1、EPCAM、GREM1、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MUTYH、NBN、NF1、NTHL1、PALB2、PMS2、POLD1、POLE、PTEN、RAD50、RAD51C、RAD51D、SMAD4、SMARCA4、STK11、TP53）的基因檢測。在所有檢測的基因中沒有任何一個被發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)的突變或變異。 2021 年 9 月，經(jīng)過 talazoparib 治療 3 個月后，觀察到腹痛和肝臟部分反應(yīng)的臨床改善。 在提交本病例時（2021 年 12 月），腫瘤反應(yīng)正在進(jìn)行中。 圖 2 描繪了患者主要放射學(xué)發(fā)現(xiàn)的總結(jié)，圖 3 描繪了患者演變的時間表。

圖 2：患者計算機(jī)斷層掃描在不同時間段的演變。 (a)：2020 年 12 月的 CT，(b)：2021 年 4 月，(c)：2021 年 6 月，(d)：2021 年 9 月，(e)：2021 年 12 月

圖 3：患者的主要治療及其結(jié)果時間表

晚期乳腺癌正確用藥基因檢測病例討論

NGS 已被證明是了解癌癥相關(guān)生物學(xué)途徑的關(guān)鍵實施。 在日常實踐中，體細(xì)胞和種系突變的鑒定使醫(yī)生能夠收集相關(guān)信息來做出治療決策并使患者受益。 重要的是，體細(xì)胞突變?yōu)橹委熖峁┝擞嗅槍π缘臋C(jī)會，并揭示了了解患者進(jìn)化的耐藥機(jī)制。 在腫瘤正確用藥基因檢測大數(shù)據(jù)分析中，在近 10% 的腫瘤樣本中觀察到 BRCA1/2 (sBRCA1/2m) 的體細(xì)胞突變和其他同源重組相關(guān)基因 (HRRG) 的改變。 晚期乳腺癌正確用藥基因檢測收錄的這一案例反映了一名患者對 HR+/HER2- ABC 的經(jīng)典治療策略反應(yīng)不佳，NGS 導(dǎo)致發(fā)現(xiàn) sBRCA1/2m。 關(guān)于 PARPi 在 ABC 中致病性或可能致病性 sBRCA1/2m 和/或種系或體細(xì)胞 HRRG 突變 (g/sHRRGm) 中的效用，臨床試驗和現(xiàn)實世界環(huán)境中的數(shù)據(jù)很少。 腫瘤正確用藥基因檢測研究組織在一項單組 II 期研究中評估了奧拉帕尼在 HER2 陰性 ABC 患者中的療效，其中 sBRCA1/2m 或 g/sHRRGm 不是 BRCA1/2。 在 16 名患有 sBRCA1/2 的患者組中，客觀緩解率 (ORR) 為 50%，中位無進(jìn)展生存期 (PFS) 為 6.3 個月（90% 置信區(qū)間 (CI)，4.4 個月-不可用）. 在與 gPALB2 突變相關(guān)的亞組中，ORR 為 82%，中位 PFS 為 13.3 個月（90% CI，12 個月-不可用）。 在僅具有 ATM 或 CHEK2 突變的患者中未觀察到反應(yīng)。佳學(xué)基因病案集收錄的另一項 II 期研究中，他拉唑帕利對 g/sHRRGm 乳腺癌和非乳腺癌患者的療效。 包括 13 名 ABC 患者。 基因解碼觀察到這種治療的總 ORR 為 25%，臨床獲益率為 50%。

腫瘤突變分析可能具有種系影響。 特別是，佳學(xué)基因一項對來自 302 名患者中 161 名的組織樣本的亞組分析表明，gBRCAm 和 tBRCAm 之間的一致性為 99%。

在一項回顧性系列研究中，腫瘤致病基因鑒定基因解碼及靶向藥物使用基因檢測確定 221 名患者至少有一種致病性或可能致病性 sBRCA1/2 改變。 其中 65% 接受了種系基因檢測。 共有 49% 的評估患者攜帶 gBRCA1/2m。 在這種情況下，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南建議對任何發(fā)現(xiàn) sBRCA1/2 的患者進(jìn)行驗證性種系基因檢測，而不需要參照腫瘤類型。

腫瘤致病基因鑒定及惡化轉(zhuǎn)移分析項目組進(jìn)行了一項多中心前瞻性和觀察性研究，使用包含80個基因的基因檢測包評估了 2,984 名患者隊列中種系突變的發(fā)生率。 腫瘤基因解碼得出結(jié)論，大約八分之一的診斷為乳腺癌（BC）的患者具有與預(yù)后不良相關(guān)的遺傳變異，并且在近三分之一的參與者中，擬議的治療策略根據(jù) NGS 結(jié)果進(jìn)行了修改。 根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)并與我們案例中執(zhí)行的診斷序列形成對比，基于腫瘤正確用藥850的基因檢測結(jié)果中，對種系遺傳評估應(yīng)該是調(diào)查可能的預(yù)后和預(yù)測因素的先進(jìn)步。

其他研究評估了體細(xì)胞基因測序?qū)Υ龠M(jìn)臨床試驗注冊和確定靶向治療方法的影響。

在 SAFIR-01 研究中，André 等人通過全面的基因組雜交和 Sanger 測序檢查了 PIK3CA 和 AKT1 突變的發(fā)生率，以及 423 名乳腺癌（BC）患者隊列中的其他藥物擴(kuò)增。 在具有可評估結(jié)果的 297 名患者中，46% 有基因組改變，其中 PI3KCA 突變 (25%) 和 CCND1 (19%) 和 FGFR1 (13%) 擴(kuò)增是賊常見的發(fā)現(xiàn)。 向 13% 的研究參與者提供了有針對性的方法。 ORR 僅在隊列中的四個人中觀察到。

不同腫瘤模型中體細(xì)胞靶向改變的證據(jù)促使國際社會評估不同治療方案的體細(xì)胞測序技術(shù)的適應(yīng)癥。 ESMO 指南已確定，不應(yīng)為 ABC 患者常規(guī)提供多基因測序。

基于NGS腫瘤正確用藥850基因檢測廣泛獲取大量的基因信息，盡管管這些信息對某些機(jī)構(gòu)的多學(xué)科團(tuán)隊形成結(jié)果解釋方面的挑戰(zhàn)。 但是結(jié)合這一水平的基因測序結(jié)果，加上初步臨床或臨床前證據(jù)，區(qū)分代表已證實或潛在相關(guān)改變的發(fā)現(xiàn)。

歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會 (ESMO) 提出了 ESMO 分子靶點臨床可操作性量表 (ESCAT) 量表，它提供了一個系統(tǒng)框架，用于根據(jù)支持分子靶點作為治療靶點價值的現(xiàn)有證據(jù)對分子靶點進(jìn)行排序。 它允許通過改進(jìn)對 NGS 發(fā)現(xiàn)的解釋來確定癌癥基因組改變的優(yōu)先級。 如果多種腫瘤類型的臨床試驗或聯(lián)合臨床試驗已證明對特定腫瘤類型具有臨床意義的益處，則結(jié)果被歸類為“I-C 級”。

為得出這一結(jié)論，作者根據(jù)可操作性（ESCAT 量表）對這一人群中常見的體細(xì)胞改變進(jìn)行了分類。 考慮到臨床獲益主要在其他腫瘤模型中觀察到，BRCA1/2 體細(xì)胞突變被歸類為 ESCAT III。

在賊近發(fā)表的臨床試驗 SAFIR-02 中，André 等人介紹了 238 名患者的結(jié)果，這些患者在晚期乳腺癌（ABC）化療后具有臨床獲益，并被隨機(jī)分配到 NGS 突變匹配靶向治療或繼續(xù)維持化療。 在 115 名患有 ESCAT I 或 II 突變腫瘤（與已證實或可能預(yù)測獲益相關(guān)）的患者亞組中，接受靶向治療的手臂的 PFS 顯著延長（分別為 9.1 個月和 2.8 個月）。 具體而言，在 HRD 評分等于或超過 42 的腫瘤病例中，靶向治療的 PFS 為 10.2 個月，而在接受維持化療的患者中觀察到的中位 PFS 為 2.7 個月。

這里介紹的案例提出了何時應(yīng)考慮 NGS 的問題。 在這種情況下，MTB 的作用至關(guān)重要。 為了說明這一點，Hlevnjak 等人報告了前 200 名接受 DNA 或 RNA 全基因組或轉(zhuǎn)錄組測序的晚期乳腺癌患者的經(jīng)歷（CATCH 研究）。 在 MTB 中討論的 128 個病人和 64 個案例 (50%) 中，根據(jù) MTB 的建議進(jìn)行了治療。 與 MOSCATO-01 研究相比，與之前的治療策略 PFS 相比，這些患者中有 30% 的 PFS 提高了 1.3 倍。