【佳學基因檢測】罕見病基因檢測

遺傳病阻斷基因檢測導讀：

罕見病是慢性而且危及生命的疾病。每2000人中少于一個人會患病。大多數(shù)罕見病，可以在出生時或兒童時期觀察到發(fā)病征狀，出現(xiàn)臨床癥狀和異常的身體表現(xiàn)。大約 80% 的罕見病是基因突變引起的，可以通過基因檢測進行輔助診斷，其中大部分是單基因疾病。此外，盡管這些疾病中的大多數(shù)仍然無法治好，但早期診斷和針對性治療可以提高患者的生活質量。移植是治療選擇之一，是兒童和成人終末期器官衰竭的最終治療方法。佳學基因編輯此文的目的是分析導致器官移植的主要罕見遺傳病，特別關注兒科發(fā)生的疾病。

此次罕見病基因檢測與治療分析，采用了 2002-2019 年期間意大利國家移植中心移植登記處 (TR) 中包含的心臟、肺、肝臟和腎臟移植手術。總體而言，49,404 名移植患者被納入該隊列，其中 5.1% 處于兒科年齡。對于 40,909 名 (82.8%) 移植受者，有疾病診斷結果可以采用，其中成人患者中有 38,615 名，而 8,495 名患者 (17.2%) 未確診。導致罕見病移植的共有 128 種疾病類別，其中 117 種被列入主要的罕見病數(shù)據庫。在兒科隊列中，2,294 名 (5.6%) 患者被診斷為疾病：在 2,126 名 (92.7%) 受罕見病影響的患者中，1,402 名 (61.1%) 表現(xiàn)為單基因疾病。正如預期的那樣，導致器官衰竭的病理學頻率在兒科和成人隊列中是不同的。此外，與成人組相比，兒科組的特點是移植物在移植后 10 年的總體存活率更高，唯一的例外是肺移植。在比較罕見病與非罕見病或罕見單基因病與罕見非單基因病的生存率時，腎臟和肺移植沒有差異，而罕見病在肝臟中的存活率高于心臟移植。

與普通人群相比，罕見病是影響少數(shù)人的慢性和衰弱性疾病，其定義差異很小。在美國，當患病人類< 200,000 人時，就被認為是罕見的。而在歐洲，當疾病的發(fā)病率低于 2,000分之一時，該病被稱為罕見病。2010年由中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會制定的患病率小于1/50萬或新生兒發(fā)病率小于1/萬為罕見病的中國罕見病定義,是中國罕見病史上“0”的突破。此外，還有地理問題，因為通常罕見的疾病在特定人群中可能很常見。例如，芬蘭型先天性腎病綜合癥通常是一種罕見疾病。但芬蘭除外，在芬蘭它比世界其他地區(qū)發(fā)生得更頻繁。盡管每種罕見病都會影響少數(shù)患者，但全球范圍內認為它們會導致大約 4 億患者。

大約 80% 的罕見疾病的致病基因是基因突變，可以通過基因檢測來明確。其中大多數(shù)罕見病是單基因起源，且成家族氏分布，盡管在一定比例的疾病中，致病基因仍然難以捉摸。在這種情況下，基于全基因測序技術的基因解碼的最新發(fā)展和更廣泛的應用揭示了罕見病的新型遺傳原因，并導致為以前的罕見病種類明確基因突變，使基因篩查變得全面和更為正確。

罕見病通常是進行性疾病，其中大多數(shù)可以在出生或兒童時期觀察到臨床癥狀和體征。如果沒有基因檢測，尤其是基因解碼技術上的高效率基因分析， 35% 罕見病患者在的出生后第一年死亡。罕見病是兒童住院的主要原因。此外，在相當大比例的罕見病病例中，患者經受的是嚴重的多系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)出一系列表型，常常為初次接診醫(yī)生帶來診斷和治療的困難。而基于基因解碼的基因檢測技術，可以在這一方面減少時間上的耽擱，快速實現(xiàn)診斷。隨之而來的是患者治療方面的挑戰(zhàn)。值得注意的是，在估計的 7,000-8,000 種罕見病中，絕大多數(shù) (95%) 仍然缺乏 FDA/EMEA 批準的治療方法，中國的罕見病治療也是如此。盡管對癥治療和醫(yī)療護理可以改善患者的生活質量并延長預期壽命。

移植是一種選擇，是兒童和成人終末期器官衰竭的最終治療方法。新型免疫抑制藥物的出現(xiàn)和手術技術的改進促進了移植技術在罕見病治療中的廣泛應用，進而擴大了移植治療的適應癥并增大了移植器官的需求。

對移植需求的增加，加上可以使用的器官的增加不成比例，在醫(yī)學界形成了“任何器官都不能用于徒勞的移植或預后不良的負擔”的倫理需求。 2019 年，歐洲共進行了 34,285 例移植手術（腎臟 21,235 例；肝臟 7,900 例；心臟 2,269 例；肺 2,136 例；胰腺 710 例和小腸 35 例），但這與歐洲等候名單上的患者人數(shù)相比只是一小部分（共 109,739 名患者：79,513 名腎臟；16,007 名肝臟；6,940 名心臟；4,883 名肺；2,313 名胰腺和 83 名小腸）。

移植的一個開放點是罕見疾病的影響，特別是那些具有遺傳起源的疾病，因為很大一部分終末期器官衰竭是由單基因病理引起的。盡管實體器官移植可使多種罕見疾病受益，但很少有人研究基因檢測與罕見病移植治療的關系。

佳學基因采用意大利患者數(shù)據分析導致器官移植的主要遺傳疾病。具體而言，基因檢測機構分析的目的是闡明兒科移植，評估這些病癥中哪些更頻繁地導致移植、罕見和單基因疾病的頻率以及所涉及的器官。最后，佳學基因分析了移植結果，將患有罕見疾病的患者（甚至是最常見的單基因疾?。┡c受罕見非單基因疾病影響的患者進行了比較。

當使用“移植”或“器官移植”作為搜索關鍵字瀏覽 PubMed 時，會出現(xiàn)大量文獻。解決和討論了不同的方面，主要涉及臨床和外科主題，以及免疫學問題。去年，甚至 COVID-19 的影響也成為移植領域的“熱門話題”。在這篇論文中，實體器官移植是從遺傳學的角度來解決和研究的，這是一個相對未被探索的領域，從而加強了這項工作的新穎性。我們根據意大利移植登記處 (TR) 中包含的數(shù)據開展了一項全國調查，重點關注導致器官衰竭從而最終需要移植的疾病原因。具體來說，我們報告了意大利的“最新技術”，同時考慮了成人和兒童隊列，目的是比較這兩個患者子集，強調 TR 中未確診患者的百分比，并描述移植受者的罕見和單基因疾病。從這個分析中可以提出幾個討論要點。

第一個發(fā)現(xiàn)的觀察結果涉及 TR 中未診斷出疾病的患者百分比?？紤]到所有移植，診斷記錄在 40,909 例 (82.8%) 中，導致 17.8% 的移植患者仍未確診，這與之前的數(shù)據一致。按器官劃分時，心臟和肺移植的未確診患者比例較高（分別為 n =⟩1,611, 33.1% 和 n = 583, 30.3%），其次是腎移植（n = 5,967, 23.5%），而只有少數(shù)肝移植患者未得到診斷（n⟩=⟩334，1.9%）。與其他器官相比，在 TR 中診斷為肝移植的患者比例較高的可能解釋可能依賴于 TR 的結構，允許肝臟，并且僅針對該器官，記錄三個不同級別的診斷信息。

第二個觀察是關于診斷的兒科移植患者的報價（共 2,294 例患者，占所有診斷移植患者的 5.6%）。根據所考慮的器官，確診患者的百分比有所不同，心臟最高 (8.5%)，其次是肝臟 (6.1%) 和肺 (7.0%)。相反，腎臟在確診患者中的比例較低（4.5%）。值得注意的是，導致器官移植的病理學的頻率和分布在成人和兒童隊列之間是不同的，尤其是在分析腎臟和肝臟移植時。此外，考慮到每個器官的移植總數(shù)，與其他器官相比，小兒腎臟移植的報價要低。這個較低的百分比可能與不同的因素有關：首先，腎臟疾病可能需要更長的時間才能導致器官衰竭。根據這一假設，與心臟和肝臟患者（分別為 7.84 歲和 4.06 歲）相比，腎臟患者（9.86 歲）參加 TR 的平均年齡更高。其次，腎移植并不代表救命的治療方法，因為其他選擇可以暫時彌補器官功能障礙。

第三個討論點集中在兒科隊列中的疾病類別?？傮w而言，我們列出了 128 種不同的疾病，腎臟移植對該目錄的貢獻最大 (51.5%)，其次是肝臟 (30.5%)、心臟 (10.9%) 和肺 (7.0%)。然而，必須指出的是，接受過心臟或肺移植手術的確診兒科患者數(shù)量相對較少。有趣的是，在確定的 128 種疾病類別中，有 117 種被列入罕見病的主要目錄，這意味著 92.7% 的兒科人群受到此類疾病的影響。這一比例因所涉及的器官而略有??不同，胸部器官移植 (98.9%) 高于腹部器官移植 (腎臟 94.7%，肝臟 88.7%)。本次調查強調的一個有趣結果是，相當大比例 (65.9%) 的患有罕見疾病的兒科患者受到單基因疾病的影響。正如預期的那樣，肺、心臟和肝臟移植呈現(xiàn)出較高的單基因疾病引用率（分別為 88%、81.7% 和 74.6%），與腎移植不同，其中⟩< 50% 的患者受到單基因起源疾病的影響。這種顯著差異可以解釋為，在腎臟中，某些類別的罕見疾病可能包括單基因病理學（例如，CAKUT、腎小球腎炎），從而導致低估實際百分比。受影響患者的分布似乎與心臟和肝臟移植的性別無關，而肺和腎移植則存在明顯關聯(lián)。在第一種情況下，女性患者的患病率 (63.8%) 可能反映了該隊列中絕大多數(shù)人都受到囊性纖維化影響的事實。文獻中的幾篇論文表明，盡管治療有所改進，但這種疾病存在性別二分法，女性患者在死亡率和對慢性感染的易感性方面的預后略差。相反，對于腎移植，男性受試者的患病率較高（61.8%）。在某種程度上，這些數(shù)據可以通過以下事實來解釋，即某些疾病的特征是 X 連鎖遺傳模式（例如，Alport 綜合征），從而影響男性受試者。除了遺傳方面，這些數(shù)據與文獻中報道的證據一致，表明在全球范圍內，腎移植患者中男性占優(yōu)勢的程度較輕。

正如預期的那樣，在考慮移植物存活率時，可以突出比較兒科和成人隊列在統(tǒng)計學上的顯著差異，前者顯示移植后十年的最佳存活率。唯一的例外是肺，但與報告的數(shù)據一致，這可能部分是由于囊性纖維化在兒童和成人中的比例過高。在兒科隊列中，罕見或單基因疾病的診斷本身不足以預測移植物存活的可能性。實際上，該分析并未顯示出明顯且獨特的趨勢。

總的來說，這項調查引起了人們對很大一部分被列入等待名單或已經移植但在移植時缺乏疾病診斷的患者的關注。此外，需要器官移植的患者會受到罕見和單基因疾病的影響。這些數(shù)據開啟了關于通過引入基因檢測作為器官移植前臨床流程的一部分來提高診斷能力的可能性的討論，至少對于某些患者類別而言。測序平臺的可用性、為分析設計選擇性基因面板的可能性以及基因測試成本的降低可能有利于這一假設，同時避免可疑的檢查和診斷。正確診斷導致器官功能不全的原始疾病與多種原因相關，包括 i) 確定進行移植的最佳治療窗口，ii) 預防可能與原始疾病相關的移植后并發(fā)癥， iii) 采用特定的治療方案。這個問題與罕見和單基因疾病更加相關，在這些疾病中，基因檢測對于明確診斷至關重要。

需要強調的另一點是，至少對于這些患者中的一小部分，新的治療方法可能代表一種可行的移植替代方法。雖然目前這主要在臨床試驗中可用，但可以想象，在不久的將來，基因治療/編輯和基于干細胞的療法等靶向治療可能會用于越來越多的罕見病。

最后，最后一個考慮因素是將移植的經濟影響視為與傳統(tǒng)治療相比的治療策略。至少在西方國家，眾所周知，與其他選擇相比，移植具有成本效益。例如，對于腎臟，移植是與透析相比的最佳選擇，初始費用約為 45,000 歐元，從移植后的第二年開始下降至 8,000 歐元。

(責任編輯：佳學基因)

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